参考文献：本文引用自“医学辅助生殖后的胎儿生长障碍：是由于母体环境还是技术造成的?(Fetal growth disorders following medically assisted reproduction: are they due to maternal context or techniques?)”，作者是Nathalie Sermondade医学博士，专攻生殖生物学。她目前在巴黎的榫卯医院工作。她的临床活动侧重于试管婴儿技术，配子捐赠和生育力保存。自2012年获得博士学位以来，她一直在营养和生育领域从事研究活动。

一、介绍

全世界有超过8万儿童在辅助生殖技术(ART)之后出生(Fauser，2019)，这相当于每年出生儿童的3%至5%(Wyns等人，2020年)，儿童健康仍然是生殖专家关注的问题。体外受精(IVF)后单胚胎移植政策的扩大减少了多胎妊娠引起的并发症(Bergh等人，2020;斯庞摩斯等人，2020 年)。然而，通过ART获得的单次妊娠后的围产期结局似乎不如自然受孕(Pandey等人，2012)，并且可能取决于所使用的技术。特别是，新鲜胚胎移植(新鲜ET)与小于胎龄儿(SGA)和早产的风险增加有关。另一方面，冷冻胚胎移植(FET)与胎龄儿(LGA)的风险增加有关(Maheshwari等人，2018)，并且还可能取决于子宫内膜制备方案(Wang等人，2020)。尽管仍然知之甚少，但对儿童健康的短期和长期后果可能被证明是严重的，但一些研究表明，SGA 会增加心血管疾病、心理健康障碍和社会困难的风险，而 LGA 患者在儿童期和成年期肥胖的风险更高(Derraik 等人，2020 年;塔尔等人，2013 年)。

已经提出了导致这些较差结果的各种原因，例如受控卵巢刺激方案(Vidal等人，2017)，胚胎培养基(Maheshwari等人，2013;Wale 和 Gardner，2016 年)、印记障碍(Choux 等人，2018 年)和/或生育力低下本身(Epelboin 等人，2021 年;卢克，2017;平堡等人，2013 年)。在研究抗逆转录病毒治疗后出生的儿童的健康状况时，一个主要问题是评估人口特征和技术的各自贡献。相关对照组的选择具有挑战性。大多数研究使用自发受孕(SC)后出生的儿童作为对照，因此很难将ART治疗的作用与人群背景的作用分开，包括不孕症本身。已经提出了其他方法，例如研究在低生育力妇女中出生的单胎，要么自然受孕，怀孕时间高于1年，要么在子宫内授精(IUI)后受孕(Pinborg等人，2013)。兄弟姐妹研究，包括有一个孩子在SC后出生，一个孩子在ART后出生的夫妇，在调整产妇年龄，两次分娩之间的胎次和出生顺序时，也可能构成有趣的设计(Henningsen等人，2015;罗蒙斯塔德等人，2008年)。

尽管文献越来越多，但有关ART所孕育儿童健康的知识仍有待探索。特别是，有人建议，将抗逆转录病毒治疗周期数据与保健信息相结合的登记研究可能是有用的，从而有可能将父母与孩子联系起来。

本调查旨在评估与SC相比，通过医学辅助生殖(MAR)技术受孕的单胎妊娠中胎儿生长障碍的患病率。根据使用的MAR技术评估胎儿生长障碍的风险，包括IUI，IVF与新鲜ET和FET，以及根据母体人群的特征，包括合并症和不孕症原因。

二、患者和方法

人口和数据来源

这些数据摘自2013-2017年期间的法国国家卫生系统数据库(Système National des Données de Santé-SNDS)。公立医院和私人诊所的所有住院情况都在SNDS中登记，其中包含有关患者特征，诊断和治疗的信息。在法国境内，怀孕监测和新生儿数据的收集得到协调，并遵循产科学院不断发展的建议，包括强制性咨询、血液检查、超声波检查和分娩前后行为的数据编纂。整个后续工作完全由国民健康保险承担。所有数据在通过特定软件输入数据时都是匿名的，这使得患者的身份无法恢复，但允许通过匿名代码交叉信息。该研究由法国生物医学局的一个工作组进行试点。访问数据是合法批准的，因为法国生物医学局根据第2016-1871号法令被授权访问SNDS。

从该数据库中，我们选择了22年至2013年间在法国发生的所有单胎分娩(妊娠2017周≥分娩，包括死产和药物流产)，由SC(对照组)或MAR引起，包括3组(1)IUI，(2)IVF(标准或卵胞浆内注射)和新鲜ET和(3)FET。我们排除了所有缺少关于孕产妇出生年龄、出生时胎龄、儿童性别或出生体重的信息或难以置信的数据的分娩。

SNDS数据库中有关产妇情况的现有数据如下：分娩时的产妇年龄、初产、肥胖(体重指数(BMI)≥30公斤/米2怀孕期间烟草依赖，糖尿病(1型或2型)和高血压疾病史，女性不孕症的原因(如果有的话)(子宫内膜异位症，多囊卵巢综合征(PCOS)或卵巢早衰(POF))，受孕方式，MAR类型(如果有的话)，出生时的胎龄以及孩子的性别和出生体重。根据疾病和相关健康问题国际统计分类确定的主要产科发病率指标 10千住院记录中的版本(ICD10)代码为静脉血栓形成、妊娠糖尿病、高血压疾病(先兆子痫或妊娠期高血压疾病)、蛋白尿、前置胎盘、胎盘早剥、分娩出血。已确定的主要新生儿发病率指标是先天性畸形、早产(早产，定义为至少22岁以后但闭经37周前出生的新生儿)、小于胎龄儿(SGA，定义为出生体重等于或低于第10百分位数的新生儿，根据胎龄和性别进行调整)和大于胎龄(LGA， 定义为出生体重超过90%的新生儿，根据胎龄和性别进行调整)(Ego等人，2016)。对于FET，使用的子宫内膜准备方案是通过交叉引用国家健康保险报销的处方来确定的。需要雌激素处方的人工周期与没有任何雌激素的排卵周期(HCG触发或无触发)区分开来。

三、统计分析

用平均值(SD)或n(%)的平均值和标准差来描述总体特征。使用方差分析或χ比较定量变量2测试。

使用逻辑回归模型比较4组受孕模式的SGA和LGA风险，并进行单变量和多变量分析。对产妇特征(年龄，初产，肥胖，烟草依赖，糖尿病或高血压疾病史，子宫内膜异位症，PCOS，POF)，怀孕期间发生的产科疾病(静脉血栓形成，妊娠糖尿病，高血压疾病，蛋白尿，前置胎盘，胎盘早剥，分娩出血)和先天性畸形进行了调整。为了避免过度调整的风险，没有针对早产进行调整，因为早产可能是这些疾病的结果。根据母体特征、产科发病率和先天性畸形，在单变量和多变量分析中，还根据子宫内膜制备方案(排卵或人工周期)比较了FET后妊娠中LGA的患病率。

为了考虑到产科疾病对胎儿生长障碍的潜在影响，在多变量分析中，还根据孕产妇调整的无产科(静脉血栓形成、妊娠糖尿病、高血压疾病、蛋白尿、前置胎盘、胎盘早剥、分娩出血)或新生儿(先天性畸形、早产)发病率的妊娠亚组的受孕方式比较SGA和LGA的患病率。 特性。

在单变量和多变量分析中，估计所有变量的奇数比(OR)和校正OR(aOR)以及95%置信区间(CI)。使用SAS 9.4(SAS Institute Inc.)进行统计分析。我们认为p值<0.05是显著的。

四、结果

根据母体特征的SGA和LGA

2013年至2017年期间，法国发生了3，501，495次单次交付。其中，3，497，093个信息量大，其中MAR后84，225个，其中IVF和新鲜ET后45，201个(1.5%)，FET后18，845个(0.54%)，IUI后20，179个(0.58%)。在研究中，SGA和LGA的患病率分别为10.9%(n = 381，093)和11.1%(n = 389，690)(表1)。SGA的患病率在新鲜ET，FET和IUI后的分娩中分别为14.7%，9.4%和12.7%，而在SC之后为10.8%。在新鲜ET，FET和IUI之后的分娩中，LGA的患病率为8.8%，13.9%和10.1%，而在SC之后为11.2%。

单胎分娩的母体特征见表2。与自然受孕的女性相比，通过MAR受孕的女性更有可能是年龄较大，未生育，不吸烟的女性。MAR组女性PCOS或子宫内膜异位症的诊断率明显高于SC组(新鲜ET，FET和IUI组分别为2.4%，2.9%和1.8%，PCOS组分别为0.2%，p<0，001，新鲜ET，FET和IUI组分别为13.6%，12.7%和5.1%，子宫内膜异位症分别为0.8%，p<0.001)。在0.04%的病例中观察到卵巢衰竭的诊断(n = 1，403);与SC和IUI组(分别为1.6%和1.06%，p<0.01)相比，新鲜组和FET组的速率显着更高(分别为0.25%和0.001%)。

根据母体特征，SGA和LGA的风险分别显示在图1a和图1b中。多因素分析表明，20岁以下或40岁以上的女性发生SGA的风险较高，而LGA的风险随着女性年龄的增长而增加。初产、烟草消费、高血压疾病或子宫内膜异位症病史显著增加 SGA 风险，显著降低 LGA 风险，反映了出生体重分布向低体重的转变。糖尿病、肥胖或PCOS诊断显着增加LGA的风险，并显着降低SGA的风险，这代表了出生体重分布向更高体重的转变。

五、讨论

虽然MAR后出生的儿童的健康是生殖专家的主要问题，但由于与人口背景相关的潜在影响，大多数研究模型难以正确评估MAR技术的具体作用。这项大型国家队列研究表明，MAR 对胎儿生长障碍风险的影响与母体环境或产科和新生儿发病率无关。

我们的研究结果表明，与自然受孕相比，新鲜试管婴儿移植后SGA的风险更高，无论是在根据母亲群体特征调整的单变量和多变量模型中，还是在没有任何产科或新生儿发病率的选定妊娠人群中。这些结果与先前发表的研究表明，与自然受孕的单胎相比，MAR 后单胎妊娠发生不良产科和围产期结局的风险更高(Pandey 等人，2012 年;佩西奥内等人，2020 年;平堡等人，2013 年)。已经提出了几种生理病理学假设来解释这些不良后果。首先，低生育力本身的内在影响可能会影响围产期结局，并与早产和低出生体重风险有关(Pinborg等人，2013)。其次，使用超生理血清浓度的雌二醇和孕酮进行控制性卵巢过度刺激(COH)治疗可能会导致子宫内膜血管生成异常和胎盘异常，从而导致生长障碍(Pereira等人，2015)。第三，实验室程序本身，特别是胚胎培养步骤，可能会影响围产期结局(Lambert，2003)。尽管它们各自的责任仍有待阐明，但所有这些因素都可能依赖于表观遗传机制，这些机制可能在儿童健康与受孕模式之间的相关性中发挥关键作用(Barberet 等人，2022 年)。大多数已发表的研究比较了不育夫妇与有生育能力夫妇中单胎的围产期结局，因此很难将不孕症的内在因素与MAR程序分开。在怀孕时间超过1年或IUI之后自然受孕的低生育力人群可能构成更合适的群体(Pinborg等人，2013)。使用这种方法的研究表明，与有生育能力的夫妇相比，这些夫妇的围产期结局欠佳，这表明父母因素可能导致不良事件(Epelboin 等人，2021 年;卢克，2017 年)。最近的一项研究包括试管婴儿后117，401例单胎活产，探讨了不孕症的具体原因是否会影响试管婴儿围产期结局。将不明原因的不孕症作为参考组，他们报告说，排卵或输卵管疾病女性在新鲜 ET 后患早产和 SGA 的风险更高(Sunkara 等人，2021 年)。根据这些发现，我们的研究发现，与自然受孕相比，IUI后获得的怀孕也关注SGA的风险显着更高。虽然大多数IUI是在卵巢刺激后进行的，但它们涉及单卵泡或双卵泡募集，导致几乎生理激素水平。该结果表明，不孕症背景参与了MAR后胎儿生长障碍的风险，而不是卵巢刺激的影响。

通过ART和SC比较受孕后由同一母亲出生的单胞胎的兄弟姐妹研究构成了另一种研究设计，以评估卵巢刺激治疗和/或IVF实验室程序对儿童健康的影响。即使这些研究存在固有的局限性，比较试管婴儿后怀孕和同一妇女的自然怀孕之间的围产期结局，也是区分父母和治疗对围产期健康的贡献的另一种方式。几乎所有这些研究报告了IVF组中PTB和SGA的发生率较高，表明ART治疗具有特定风险(Pinborg等人，2013)。最近的一项主要研究根据不同受孕模式(SC、新鲜 ET、FET)的顺序比较了 17，631 名兄弟姐妹的围产期结局(Westvik-Johari 等人，2021 年)。在调整母亲 BMI 和吸烟后，他们证实了之前的结果，新鲜 ET 与 SC 后 PTB 和 SGA 的比值比增加(aOR 1.27 [1.17-1.37] 和 aOR 1.20 [1.09-1.34])，表明 COH 对植入和胎盘发育有负面影响(Westvik-Johari 等人，2021 年)。这些发现与基于卵母细胞捐赠(OD)模型的研究结果一致。由于卵子捐赠者没有暴露于COH，并且对新鲜ET或FET进行了类似的子宫内膜治疗，这使得这些病例对于评估与冷冻/解冻胚胎过程相关的围产期结局差异非常有用。在比较360个连续单胎兄弟姐妹对的OD程序中，Galliano等人显示，当新生儿在同一母亲体内分娩时，来自新鲜ET或FET的新生儿的出生体重没有差异(Galliano等人，2015)。同样，Vidal等人根据所进行的ET类型(新鲜ET或FET)评估了6，718名使用自体卵子的女性和7，544名使用捐赠卵子的女性的围产期结局(Vidal等人，2017)。他们报告说，与自体卵子组的FET相比，新鲜ET后SGA的风险显着更高(分别为8.5%和4.8%，p<0.001)。相比之下，在卵子捐赠者中，新鲜ET或FET后SGA的风险保持相似(分别为6.3%和7.04%;p<0.13)(Vidal等人，2017)。我们的数据与这些研究一致，并表明围产期的负面结局可能与COH期间雌放射功能过多对子宫内膜的不利影响有关。最后，Libby 等人分析了以前有生育能力的输卵管结扎术妇女与不孕妇女的妊娠结果(Libby 等人，2021 年)。与不孕夫妇相比，有生育能力的夫妇在试管婴儿后具有相似的早产和 SGA，这表明围产期结局的差异可能是由于 MAR 程序而不是不孕症本身(Libby 等人，2021 年)。

我们的结果显示，与SC相比，在根据母亲特征调整的单变量和多变量模型中，以及在没有任何产科或新生儿并发症的选定妊娠人群中，FET后LGA的风险更高。这些数据证实了之前发布的结果。事实上，一些基于注册的队列研究(Pinborg等人，2014;Wennerholm等人，2013)和荟萃分析(Maheshwari等人，2018;Sha等人，2018 年)随着时间的推移显示出相似且不变的结果，与新鲜 ET 相比，FET 后早产和营养不良的风险较低，但巨大胎儿的风险较高(Berntsen 和 Pinborg，2018 年;马赫什瓦里等人，2018 年;沙等人，2018 年)。特别是，与新鲜的ET和SC组相比，FET组的LGA风险分别增加了1.5倍和1.3倍(Berntsen和Pinborg，2018)。FET后LGA风险增加的潜在病理生理学尚不清楚，假设涉及父母不孕症，实验室技术，包括胚胎培养条件和冻融技术，以及子宫内膜制备方案。用于冷冻的冷冻保护剂可能导致早期胚胎阶段的表观遗传变化，这可能会影响胎盘发育并改变胎儿的宫内生长潜力(Hiura等人，2017;平堡等人，2014 年)。最近，Anav 等人分析了来自同一胚胎队列的兄弟姐妹对，第一个在新鲜 ET 之后出生，第二个在 FET 之后出生(Anav 等人，2019 年)。与新鲜ET组相比，FET组的调整后平均出生体重显着更高。最近的另一项研究比较了 4，689 组在 FET 和 SC 后受孕的儿童兄弟姐妹，以了解在 FET 后观察到的高出生体重和增加的 LGA 风险是否仅反映与 SC 相比，新鲜 ET 后观察到的较低出生体重(Westvik-Johari 等人，2021 年)。在混杂调整后，根据出生顺序，他们表明，与SC相比，通过FET受孕与LGA的比值比增加有关(OR 1.84 [1.56-2.17])。一起研究，这些结果可能表明冷冻保存技术可能参与出生体重的变化(Anav等人，2019)。目前尚不清楚冷冻技术是否会影响结果。几项回顾性研究评估了与新鲜ET相比，通过慢速方法或玻璃化法在FET后出生的儿童的新生儿健康状况。尽管在早产和营养不良较少的FET组中观察到更好的新生儿结局，但据报道，巨大儿的风险同样显着增加(Belva等人，2016;Li等人，2014)，在缓慢冷冻或玻璃化之间没有观察到显着差异((Gu等人，2019;李等人，2014 年)。最近，在一项大型回顾性队列研究中，Shah 等人评估了 14，424 例单胎活产儿在 9 年内在单个学术中心新鲜 ET (n = 280，5) 或 FET(n = 144，24)后的围产期结局(Shah 等人，2021 年)。在这漫长的时期内，发生了显着的变化，包括增加冷冻ET的使用，玻璃化代替慢速冷冻，以及培养直到囊胚阶段。他们注意到，在整个研究期间，LGA的患病率每年显着下降1.7%。这些数据表明，多年来临床和试管婴儿实验室实践的演变可能会部分改善试管婴儿围产期结局。

此外，由不同的子宫内膜制备方案引起的荷尔蒙波动可能会影响围产期结局，特别是因为它们导致非常不同的高雌激素血症水平。然后，我们比较了FET子宫内膜制备的不同方法：使用自发排卵或内源性雌激素轻度刺激的排卵周期，以及涉及外源性雌激素人工制备的程序化方案。在程序化的周期中，雌二醇和孕酮诱导子宫内膜增殖和转化，但排除卵泡成熟，排卵和黄体形成。相比之下，其他方案导致黄体的发展。在我们的系列中，我们观察到，与排卵周期相比，非排卵周期与更高的 LGA 风险相关，证实了之前发表的结果(Li 等人，2021 年;斋藤等人，2019)。越来越多的证据表明，程序性 FET 周期中缺乏黄体与妊娠期高血压疾病和胎儿生长过度的风险更高有关，与自然或刺激的 FET 相比，导致 LGA 的风险更高(Li 等人，2021 年)。由于雌激素和孕酮对于正常胎盘的发育至关重要，因此在程序化的FET周期中看到的它们的不适当水平可能导致更多的解剖和血管胎盘病变(Albrecht等人，2006;萨沙等人，2020 年)。这些发现可以解释与程序性FET相关的先兆子痫风险增加，在我们的研究中也得到了证实。最近的研究表明，在没有黄体的妊娠中，先兆子痫和母体血管健康受损风险增加的原因可能是由于缺乏血管活性物质的分泌，例如松弛素和血管内皮生长因子(Singh等人，2020)。

尽管ART后出生的儿童的围产期健康状况在过去几年中有所改善，但有证据表明，新鲜ET和FET后分别发生SGA和LGA的风险更高，这表明与SC相比，治疗与不良围产期结局相关。这些不良后果可能对儿童的短期和长期健康产生严重后果(Derraik 等人，2020 年;塔尔等人，2013 年)。因此，必须确定所涉及的机制，以便提出预防措施或新的治疗策略，以改善MAR受孕儿童的围产期健康。

我们在这里介绍了第一个大型法国系列，评估MAR后出生的胎儿生长障碍与SC的比较。最近的研究期对应于法国胚胎玻璃化的引入和推广，增加了有关胚胎玻璃化后出生的儿童健康的可用数据。评估了所有MAR技术，包括IUI。因此，我们的研究包括一群没有试管婴儿的不孕夫妇，使我们能够将不孕症的影响与技术本身的影响分开。不仅研究了出生体重，还研究了体重与胎龄的关系，现在认为这比巨大儿或营养不良更准确。有关于产妇发病率的数据，包括不孕症的原因(POF、子宫内膜异位症、PCOS)和合并症(高血压、糖尿病、肥胖症、吸烟)。最后，我们能够包括FET的子宫内膜准备方案。

该研究有一些局限性。其基于寄存器的性质可能会限制对结果的解释。无法获得有关胚胎移植和/或冷冻当天的数据。因此，即使一些研究表明延长胚胎培养后胎儿生长障碍的风险更高(Marconi 等人，2022 年)，在本系列中，在常规 IVF 或 ICSI 以及切割胚胎移植或囊胚移植后都会怀孕。此外，评估了2013年至2017年间FET后出生的儿童的围产期生长，无论冷冻日期和技术如何，都没有关于冷冻装置或培养基的数据。根据药物处方提取用于FET子宫内膜制备的方案，这可能会产生一些不精确性。最后，没有关于预防胎儿生长障碍(如阿司匹林)的潜在治疗方法的数据。

总之，我们的结果显示，新鲜胚胎移植和FET后，SGA和LGA的风险分别更高。这些胎儿生长障碍的起源可能是多因素的，结合了母体背景、产科和新生儿病理学，以及不孕症本身，正如在 IUI 后获得的妊娠中观察到的 SGA 风险较高所表明的那样。然而，即使各自的作用仍然难以确定，并且实验室程序可能会影响结果，在FET后IVF和子宫内膜准备方案LGA之后，卵巢刺激的影响似乎占上风。在这种情况下，应进一步评估在排卵周期中采用FET冻结所有策略的益处，以及某些药物治疗的兴趣可能是最小化降低胎儿生长障碍风险的一种方法，特别是在出现危险因素的女性中。最后，应进一步计划长期研究，以评估已确定的胎儿生长障碍对未来健康的影响。