参考文献：本文引用自“医疗辅助生殖与心理健康(Medically assisted reproduction and mental health)”，作者是爱丽丝·戈伊西斯博士：伦敦大学学院社会研究所纵向研究中心，英国伦敦;代表作有【通过医学辅助生殖孕育的青少年福祉：兄弟姐妹群体规模和生命过程中的BMI】、【医学辅助生殖治疗类型和出生结局：家庭间和家庭内分析】。

一、背景

医学辅助生殖会对女性的心理健康产生负面影响，特别是当治疗不会导致活产时。尽管依靠医学辅助生殖怀孕的女性人数迅速增长，但我们对治疗前、治疗中和治疗后的心理健康影响的了解有限。

以前的研究表明，MAR治疗会对女性的心理健康产生负面影响，并导致心理困扰，焦虑和抑郁。治疗不会导致活产的妇女的心理健康负担更高。尽管一些研究发现，随着妇女适应生育能力低下和/或无子女，她们的心理健康状况会有所改善，其他报告了长期负面影响。

然而，关于妇女在接受MAR治疗时心理健康的证据有限。关于这一主题的少数现有纵向研究有局限性。首先，随访期的开始通常是MAR治疗开始的时候，也就是说，当女性已经在与低生育力作斗争时。这种方法使得难以确定接受MAR的妇女的心理健康水平与治疗前水平的差异程度。其次，他们倾向于使用在MAR治疗诊所收集的小样本和非代表性样本，这些样本存在自我报告和回忆偏倚。最后，这些研究都没有直接记录自然受孕的女性、通过MAR受孕的女性和MAR治疗后仍然没有孩子的女性之间的差异。

在这项研究中，我们分析了接受MAR怀孕的女性使用精神药物的情况，并将其与自然受孕的女性进行比较。一个关键的贡献是，我们将MAR后活产的女性与接受MAR但仍没有孩子的女性进行了比较。我们扩展了现有文献，使用芬兰的人口登记数据调查了受孕日期之前和之后或最后一个治疗周期的女性精神药物购买情况，并使用了比以前的研究大得多的观察窗口。

二、材料和方法

1.研究人群

我们纳入了芬兰行政登记处所有1950年至1995年出生、1995年无子女、20年至45年在1996至2016岁之间生下第一个孩子(自然受孕后或MAR)或1995年至2016年接受MAR治疗但在2017年无子女的女性。

2.参考日期

我们将自然受孕或MAR受孕后首次活产的女性的受孕日期(估计为出生日期减去胎龄)设定为参考日期，或者在2017年底之前没有活产的女性设定最后一次MAR治疗的日期。

3.结果

精神药物通常用于治疗抑郁症、焦虑症、失眠症和其他相关的心理健康问题。14,151995年2018月至2013年06月期间公共和私营部门规定的精神药物购买信息是从国家处方登记处收集的。在芬兰，所有精神药物均由临床医生开具处方，居民有权获得药物费用报销，通常直接在药房提供。处方登记簿包括有关购买日期和药物类型的信息，根据世界卫生组织的解剖治疗化学品(ATC)分类系统(WHO，05)进行分类。我们纳入了所有购买的抗抑郁药(ATC代码N05A)，抗焦虑药(ATC代码N<>B)以及催眠药和镇静剂(ATC代码N<>C)。

我们将随访期分为参考日期前后的6个月间隔。对于每个区间，如果女性购买了精神药物，则结果变量的值为 1，否则值为 0。

三、医疗辅助生殖治疗

我们使用处方、医疗保健和出生登记处的行政数据确定了 1995 年至 2016 年间接受 MAR 治疗的女性。

为了识别处方注册中的MAR治疗，我们更新了Hemminki等人的16算法包括2年以后引入的2000种药物和对独立治疗的一些限制(更多信息见附录1)。我们将每位妇女购买的生育药物与孩子的出生日期(从芬兰医学出生登记处检索)相结合，确定了通过MAR受孕的孩子。我们排除了用于不孕症治疗的药物的购买，这些药物也可用于治疗其他疾病，如癌症。医疗保健登记册包含有关公共部门MAR程序的日期和类型的信息。我们将MAR程序的日期与孩子的出生日期相结合，确定了通过MAR受孕的儿童。最后，为了补充这些信息，我们在出生登记中确定了2004年以来MAR治疗后出生的儿童。

我们感兴趣的3组是以下女性：(1)在自然受孕(NC)后首次活产，(2)在MAR受孕后首次活产(MAR+)，以及(3)在MAR治疗后(MAR−)仍然没有孩子。MAR治疗后怀孕的妇女可以从3个来源中的任何一个中识别出来，并且使用该程序和/或药物登记簿确定接受MAR治疗未导致活产的妇女。我们假设一个女人自然受孕，如果没有数据来源表明她的孩子是通过MAR受孕的。

1.治疗长度

我们将治疗长度定义为第一次和最后一次MAR治疗之间的时间，并创建了一个二进制变量，对于接受治疗>1年的女性，该变量的值为2，否则为0。2年阈值是根据我们样本中的平均治疗长度(1.98年)选择的。对于仅通过出生登记(11.5%的MAR+女性)确定MAR治疗的病例(未提供有关治疗时间的信息)，我们使用MAR治疗开始和受孕之间的特定年龄平均时间估算了第一个治疗日期。

2.观察期

1995年至2018年的精神药物购买和1995年至2016年的MAR治疗数据使我们能够在参考日期之前和之后对女性进行长达12年的随访，导致一个不平衡的小组，总共有48个6个月的间隔(24年)，中位随访时间为35个间隔(18年)(附录表2A)。

3.排除

我们从样本中排除了参考日期年龄在<20岁或>45岁的女性。我们排除了三胞胎妊娠的妇女，这与更多的痛苦有关。17我们排除了女性在18岁之前购买精神药物。此外，我们排除了在任何一年居住在国外的女性，因为只有居住在芬兰的女性才会记录药品购买。最后，我们排除了协变量中缺失值的观测值(0.07%)。这导致了575，921名妇女的抽样。其中，97.73%的人在1996年至2016年期间首次生育(MAR后为5.89%)，2.27%的人在接受MAR治疗后仍然没有孩子。

4.统计分析

我们使用 6 个月的间隔作为重复的面板观察和具有可交换相关结构的稳健标准误差来估计广义估计方程线性模型。我们通过将3组感兴趣的群体(自然或MAR受孕后活产的妇女，以及MAR治疗后仍然没有孩子的妇女)与6个月的周期变量(时变)相互作用来模拟精神药物购买的变化，从而产生96个系数，代表每个时期对NC女性使用MAR+和MAR−的精神药物的概率。

我们估计了 2 个模型。在模型1中，我们调整了日历年，以控制随着时间的推移增加精神药物的使用，18对于年龄，因为平均而言，精神药物的使用随着年龄的增长而增加，19接受MAR的女性比自然受孕的女性年龄大。20因为接受MAR治疗的妇女平均而言在社会经济上处于有利地位，21模型 2 还控制了随时间变化的社会人口学因素：家庭收入十分位数(分类)、同居状态(二元)和医院居住区(分类)。由于精神药物购买可能会受到过渡到更高胎次分娩的影响，因此 Model 2 还会针对过渡到第二、第三或更高等级分娩(二元)进行调整。为了研究治疗持续时间是否调节MAR治疗与精神药物购买之间的关联，我们通过将周期变量与识别1个兴趣组及其治疗持续时间的变量相互作用来估计模型3，从而产生5个类别：NC，MAR+>2年，MAR+<2年，MAR−>2年和MAR−<2年。

所有分析均在Stata版本16(StataCorp，College Station，TX)中进行。该研究免于机构审查委员会的批准，因为鉴于整个项目的先前机构批准(欧洲研究委员会拨款#803958)，没有必要。

5.结果

表显示，在33年的随访中，4.1%的妇女在至少6 24个月内购买了精神药物，其中15%在第一次受孕或最后一个MAR周期之前的12年内至少购买过一次，27.3%在随后的12年中购买过一次。3组的精神药物使用不同：分别有14.5%和18.9%的NC和MAR+女性在怀孕第一个孩子之前购买了精神药物，而MAR-女性的这一比例为25%。

在受孕前五年或最后一个周期，接受MAR的女性的精神药物购买存在差异(图1;完整模型结果见附录表3A)。MAR+女性服用精神药物的女性比例保持在4.86%(95%CI，4.59-5.13)，但在MAR−女性中增加到6.45%(比上一年增加16.02%)。

通过MAR或自然生孩子的妇女从受孕前3年到受孕后4年的精神药物使用水平相似。尽管如此，尽管MAR+女性从受孕前2年开始购买精神药物的可能性逐渐下降，但NC女性直到受孕前才发生任何变化。相反，在MAR后仍然没有孩子的妇女在最后一个MAR周期后急剧增加了精神药物的使用。这导致在参考日期前后精神药物购买量存在巨大差距，9.82%(95%CI，9.29-10.36)的MAR−女性购买精神药物，而NC女性为2.83%(95%CI，2.78-2.88)，MAR+女性为2.49%(95%CI，2.31-2.66)。NC和MAR+妇女的精神药物购买在分娩后立即增加，导致NC，MAR+和MAR−组之间的差异减弱。从参考日期起6年起，育龄妇女和无子女妇女之间的精神药物购买差距保持相对稳定。差距从未完全缩小;在参考日期后12年，接受MAR治疗不成功的妇女购买精神药物的可能性分别比通过MAR或自然分娩的妇女高45.69%和59.48%。

为了说明接受MAR治疗并分娩或无子女的女性中精神药物购买的波动，图2显示了使用delta方法估计的这些女性与自然受孕女性的预测边缘的比率。该图显示了MAR−妇女中精神药物购买的明显高峰。

四、临床意义

考虑到MAR治疗的使用越来越多，这项研究的结果强调了为接受MAR治疗的女性提供咨询的重要性，特别是如果她们通过MAR受孕的尝试不成功。在MAR过程中提供心理支持和咨询可能会降低妇女因压力而过早结束治疗的可能性;使妇女更好地为治疗的潜在失败做好准备;并帮助妇女应对悲伤的过程，如果她们想要孩子的愿望没有得到满足。13然而，需要更多的证据来确定这种心理支持是否有效以及在多大程度上有效。

五、研究意义

我们发现非自愿无子女与心理健康成本有关，但需要做更多的工作来建立这种关联的机制。此外，结果表明，MAR对心理健康影响的估计对MAR过程中的测量时间很敏感，也就是说，根据如何定义基线和随访如何定义受孕/最后一个MAR周期，可能会被高估或低估。

六、优势和局限性

这项研究有几个优点。首先，使用大型和具有全国代表性的登记册使我们能够在没有自我报告偏见的情况下调查MAR治疗与精神药物购买之间的关联，并在受孕日期之前，之后和之后(或未成功的MAR病例的最后一个周期日期)以6个月的间隔调查这种关联。其次，长期的随访使我们能够观察女性很可能尚未与不孕症或MAR治疗作斗争时购买精神药物的情况。第三，我们确定并比较了自然活产或MAR后活产的女性与接受MAR但治疗未导致活产的女性，这对于了解MAR治疗及其结局如何影响女性的心理健康有关。最后，通过关注广泛用于治疗育龄妇女抑郁和焦虑的精神药物，我们能够观察到常见的精神疾病，而不仅仅是更急性或更严重的病例(例如，精神病住院治疗)。

这项研究也有局限性。首先，分析集中在芬兰，这是一个有补贴的医疗和药物费用的背景，这可能会限制我们的研究结果在其他环境中的普遍性。然而，在MAR治疗没有得到芬兰那么好的补贴的情况下，精神药物摄入和MAR治疗之间的联系可能更强，因为与收入损失相关的压力水平更高。其次，尽管对精神药物购买的分析使我们能够观察患有常见精神疾病的女性，但我们没有考虑其他非药物干预措施，例如治疗和咨询。第三，我们无法确定MAR治疗与精神药物购买之间的关联是否是因果关系，因为低生育力与较高的压力水平有关，3，4，5但使用精神药物也与不孕症有关。30,31然而，其他分析(在附录图3A中提供)表明，在排除所有在参考日期之前购买精神药物的女性时，我们的结果仍然相似，这表明我们的结论不太可能主要与接受MAR并保持无子女的女性使用精神药物的潜在较高倾向有关。第四，虽然使用行政登记册有许多好处，但它们不提供关于不孕症原因或异常怀孕病例的信息。最后，我们无法解释妊娠丢失的作用，因为登记数据只记录那些需要住院治疗的人。然而，结果不太可能是由流产驱动的，因为我们在参考日期之前没有观察到MAR+和NC女性之间精神药物摄取的差异，尽管前者平均经历了更多的流产，因为她们患有低生育能力。

七、结论

无论是自然分娩还是通过MAR购买活产妇女的精神药物的相似性表明，在接受MAR后仍然没有孩子的妇女中，精神药物使用率较高，可能更多地是由非自愿无子女而不是与治疗相关的压力驱动的。研究结果强调了对接受MAR治疗的女性进行咨询的重要性，特别是如果她们的怀孕尝试不成功。