参考文献：本文引用自“衡量肥胖对女性生殖功能和生育能力的影响(Weighing the impact of obesity on female reproductive function and fertility)”，作者是艾米丽·荣海姆、詹妮弗·特拉维索、 玛格丽特·霍普曼。

肥胖是育龄妇女的常见问题，与许多生殖后遗症有关，包括无排卵、月经不调、生育力低下、流产和不良妊娠结局，对儿童有持久影响。这些生殖后遗症是由于肥胖对生殖过程中许多不同步骤的影响，包括卵巢卵泡募集、卵母细胞发育和质量、卵母细胞受精以及胚胎发育和植入。

了解肥胖及其对女性生殖功能的影响很重要，因为后代，即肥胖妇女的孩子，最终会受到影响。在本综述中，总结了最近研究肥胖及其对生殖过程各个步骤的影响的工作，重点是胚胎植入前发生的生殖事件。此外，还概述了可能改善肥胖妇女生育能力和生殖结果的新型多学科策略。

一、肥胖与生殖的流行病学研究

使用2009-2010年的国家健康和营养检查调查(NHANES)数据，Flegal等人。估计美国女性的平均体重指数为 28.7 kg/m235.8%的成年女性肥胖。肥胖和怀孕时间的流行病学调查表明，肥胖女性的自然妊娠时间增加(在Gesink Law等人的一项研究中，比值比[OR] 0.82，95%置信区间[95%CI]0.72–0.95)。2)包括定期排卵的肥胖女性。

瓦拉蒂安和史密斯研究了2002年全国家庭成长调查的数据，发现在寻求医疗护理以怀孕的妇女中，肥胖妇女所占比例高于正常体重的妇女。另一方面，尽管更多的肥胖妇女可能会寻求医疗帮助来怀孕，但全国家庭成长调查数据也表明，肥胖妇女在接受包括药物或手术治疗的生育相关服务的妇女中所占比例较小。

这表明向寻求不孕症护理的肥胖妇女提供的治疗与向正常体重妇女提供的治疗之间可能存在差异。这种差异是否与保险范围、种族、政策或其他问题有关尚不清楚;然而，已经表明，绝大多数医疗服务提供者认为应该存在基于体重的生育治疗限制。

关于流产风险，关于自然受孕妇女肥胖与流产之间关联的流行病学数据很少。这并不奇怪，因为许多肥胖女性是无排卵的，需要医疗干预才能怀孕。此外，一些月经不调的肥胖女性可能不会报告或寻求流产的医疗护理，这可能会被误认为是不规则出血。

为了解决知识差距，博茨和斯蒂芬森最近发表了一篇关于肥胖和流产风险研究的系统评价和荟萃分析。在自然受孕的女性中，他们发现与正常体重的女性相比，肥胖女性流产的风险增加(OR 1.31，95%CI 1.18-1.46)。作者得出结论，需要对肥胖女性的生殖结果进行前瞻性研究，以进一步调查肥胖与流产风险之间的关系。

这种前瞻性工作也将有助于进一步了解孕前肥胖与不良妊娠结局之间的联系，因为目前的大部分工作都依赖于怀孕期间而不是怀孕前的体重和身高测量。

二、接受辅助生殖技术治疗的肥胖女性的数据

接受辅助生殖技术(ARTs)治疗的妇女代表了一个独特的人群，其中研究真正的孕前暴露(如肥胖和/或生殖功能受损)与生殖结果之间的关联。对接受 ART 治疗的女性的大量研究表明，肥胖女性需要明显高于正常体重女性的促性腺激素剂量，才能在受控卵巢过度刺激期间产生相似数量的卵巢卵泡。这是否是由于药物吸收减少，卵巢敏感性降低或两者兼而有之尚不清楚。

尽管在受控卵巢过度刺激期间最终产生相似数量的可见卵巢卵泡，但肥胖女性的血清雌二醇水平明显低于正常体重的女性。这表明肥胖女性的卵巢对促性腺激素刺激的反应有所不同。此外，来自肥胖女性的成熟卵母细胞比来自正常体重女性的卵母细胞受精的可能性更小，这表明来自肥胖女性的卵母细胞质量较差。与正常体重的女性相比，肥胖女性在体外受精后实现临床妊娠的可能性较小，受孕后流产的风险较高，并且不太可能在体外受精后实现活产。

这些发现可能归因于肥胖女性的胚胎质量差，但它们也可能反映子宫内膜发育和植入异常。贝利弗等.发表了许多支持子宫内膜在肥胖女性生殖病理生理学中的作用的研究，表明肥胖女性子宫内膜基因表达异常，并且从健康、正常体重的供体处接受卵母细胞的肥胖女性比正常体重的女性更不可能受孕。

对接受ART治疗的肥胖妇女的研究也为研究肥胖可能对生殖结果产生不利影响的机制提供了一个独特的机会。罗克等.已经证明肥胖与卵巢滤泡环境异常有关。在进一步的转化工作中，他们将小鼠卵丘卵母细胞复合物暴露于从肥胖女性收集的卵泡液中，并表明暴露于这种液体导致卵母细胞脂质含量增加，内质网应激增加和核成熟受损。

他们的研究结果表明，脂毒性机制可能会影响肥胖女性的卵母细胞质量。这些机制类似于糖尿病心脏病中描述的机制，其中暴露于过量脂肪导致脂质在非脂肪细胞(心肌细胞)中的不适当储存，导致细胞功能受损，最终导致细胞死亡。

虽然ART研究为研究肥胖女性生殖病理生理学的机制提供了独特的机会，但在将研究结果外推到寻求自然受孕的肥胖女性之前，必须考虑几个重要的局限性。首先，接受 ART 治疗的女性暴露于促性腺激素的超生理水平。因此，它们的雌二醇水平远高于自然受孕期间存在的雌二醇水平。

此外，接受ART治疗的女性的胚胎在商业生产的培养基中培养，这可能会洗掉肥胖对卵母细胞质量的一些异常影响。或者，这个培养期可以诱导胚胎的表观遗传变化。此外，通常收集许多卵母细胞并受精，从而可以选择最优质的胚胎。

因此，与尝试受孕和自发受孕的肥胖女性相比，通过ART受孕的肥胖女性可能具有不同的受孕机会以及改变的生殖和妊娠结局，尽管这些可能性尚未得到彻底研究。总体而言，在为需要ART受孕的肥胖不孕症女性提供咨询时，重要的是要记住怀孕率仍然很高，年龄始终是预测ART成功的首要因素。

除了为科学家提供直接测量肥胖等孕前暴露与早期生殖过程的各个步骤之间关联的机会外，ART还允许在这些暴露与妊娠结果之间建立直接关联。在自然受孕和肥胖相关妊娠结局的研究中，产妇体重和身高通常仅在第一次产前检查时提供。

对于许多女性来说，这种访问直到孕早期才进行，当时体重可能已经变化到足以将她们置于不同类别的体重指数中。来自具有国家医疗保健覆盖的国家的登记处提供了一些捕获真实孕前暴露的能力，但这些数据集受到最初收集的信息的限制。同样，对接受抗逆转录病毒治疗的女性人群的孕前暴露、受孕和妊娠结局进行前瞻性研究是可行的，因为这些女性在怀孕前就诊。卢克等.12最近发表了一项肥胖研究，该研究使用先前从接受ART治疗的女性收集的数据。

这项研究使用了辅助生殖技术协会(SART)数据库，表明肥胖妇女受孕机会降低，流产风险增加，活产机会降低。同一项研究表明，使用供体卵母细胞的肥胖女性与使用供体卵母细胞的正常体重女性具有相同的受孕机会，但活产的机会较低，这表明肥胖对卵母细胞质量的影响可能比对子宫内膜容受性的影响更重要。在考虑这些发现时，重要的是要记住，研究人员受到收集内容的限制，SART数据库除了肥胖妇女怀孕和活产的机会以及受孕是否通过自体或供体卵母细胞实现受孕之外，几乎没有关于生殖结果的具体数据。

调查特定生殖结局(新生儿先天性异常、胎儿生长异常、新生儿重症监护室时间等)的前瞻性研究需要在自然受孕的女性人群和接受ART或其他生育治疗的女性中进行。还应在接受 ART 的患者中进行近期和长期 ART 结局的其他前瞻性研究。

三、肥胖受试者生殖的动物模型

除了允许精确控制暴露外，动物模型还允许收集无法从女性获得的生殖组织。使用小鼠肥胖模型，已经表明下丘脑性腺功能减退症可能对肥胖情况下存在的月经不规则模式和无排卵很重要。在另一种小鼠模型中，在饮食诱导的肥胖情况下，在卵巢卵泡中观察到细胞凋亡增加。此外，来自这些小鼠的卵母细胞比来自常规饮食的小鼠的卵母细胞更有可能不成熟。

由此产生的胚胎表现出胰岛素样生长因子1受体表达减少，表明胰岛素信号传导减少，并且产生的胎儿在妊娠中期生长受限。后代在出生时仍然生长受限，但他们的体型赶上了，尽管接受了相同的产后饮食，但最终超过了常规饮食母亲的后代。对从高脂肪饮食母亲那里收集的胎盘的进一步调查显示，胰岛素样生长因子2受体mRNA的水平增加，这表明胎儿编程可能有助于母亲饮食对后代的持久影响。

为了进一步阐明这种效应是否可能发生在发育的植入前阶段或子宫内，进行了进一步的实验，将植入前胚胎暴露于高水平的饱和脂肪中。在这些实验中，暴露于饱和脂肪的胚胎随后被转移到正常动物中，并将胎儿和后代的结果与在对照培养基中培养并转移到正常动物中的胚胎的结果进行比较。

与母亲喂食高脂肪或对照饮食的实验类似，暴露于饱和脂肪的胚胎产生的后代在妊娠中期和出生时生长受限，但它们表现出追赶性生长，并最终超过了对照胚胎产生的后代。总之，这些数据表明，短暂的孕前暴露于肥胖或高脂肪饮食可能会对后代产生持久的影响。

使用动物模型来告知女性生殖健康的研究的一个明显而重要的局限性是，小鼠等动物的卵母细胞募集时间比女性短得多。此外，妊娠期要短得多。梳理出长期暴露于肥胖与女性正常衰老过程的重要性是困难的。对接受抗逆转录病毒治疗的女性的研究表明，肥胖在35岁之前很重要，但在35岁之后，年龄是决定女性生殖能力的首要因素。鉴于此，如果 35 岁或以上的女性有规律的周期并且在 6 个月的无保护后未能怀孕，而不是专注于减肥，那么她迅速开始生育检查和干预可能是合理的。

四、受肥胖影响的生殖组织

根据研究肥胖及其对生殖功能影响的转化工作，很明显，肥胖有能力在几个层面上影响生殖生理学。受肥胖影响的生殖器官和组织包括下丘脑，卵巢和卵巢卵泡，卵母细胞，胚胎，和子宫子宫内膜。列出了这些组织以及一些支持性研究，这些研究揭示了肥胖影响它们的机制。该表还列出了支持工作中使用的标本的来源。从列表中可以清楚地看出，很难推断肥胖对源自女性的生殖标本的影响，因为迄今为止收集的大部分信息都是从动物模型中收集的标本中产生的。

展望未来，投资储存从参与生殖研究的妇女那里收集的生物标本可能会有所帮助，以进一步为生殖保健提供信息。最终，一旦实现家庭建设目标，女性可能愿意捐赠未使用的卵母细胞和胚胎进行研究。建立组织库，将这些类型的标本与血清标本、遗传信息和子宫内膜活检标本一起存储，可以在生殖医学中进行快速、有意义和新颖的研究。

五、结论

虽然肥胖明显影响生殖功能，但可能还有许多其他因素导致肥胖妇女不孕和生育治疗的成功。在治疗不孕肥胖妇女时，重要的是要权衡立即治疗妇女与延迟治疗以允许尝试减肥的风险和益处。如前所述，根据对接受ART治疗的女性的研究，肥胖对生育能力的影响似乎在35岁以下的女性中最大。12,2335岁以后，年龄在决定受孕机会方面比肥胖更重要。

另一方面，关于妊娠结局，肥胖妇女可能会从任何年龄的体重减轻中受益，尽管按年龄分层的肥胖妇女的妊娠结局数据有限。支持肥胖妇女减肥以改善妊娠结果的最翔实的数据来自接受减肥手术并随后怀孕的妊娠妇女。34这些数据支持减肥以减少怀孕期间的并发症，但该研究规模太小，无法证明怀孕或新生儿结局有任何差异。在考虑希望怀孕的肥胖女性的治疗策略时，重要的是要记住，减肥并不能保证那些正在经历不孕症的女性怀孕，也不能保证那些怀孕的女性的正常怀孕结果。

评估减肥与治疗不孕症的风险和益处是必要的。最终，共同决策模型可能对那些与希望怀孕的肥胖女性一起工作的人有所帮助。在这种模型中，医疗保健提供者和患者就治疗结果的竞争风险和不确定性进行讨论。35将来，此类讨论可能有助于确定治疗受肥胖影响并想要怀孕的育龄妇女的最佳策略。