参考文献：本文引用自“成年期体重显著增加与辅助生殖后活产概率降低有关(Substantial Weight Gain in Adulthood Is Associated with Lower Probability of Live Birth Following Assisted Reproduction)”，作者是加斯金斯 奥黛丽：美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学罗林斯公共卫生学院流行病学系;阿维祖 玛丽尔：哈佛大学陈曾熙公共卫生学院营养系，美国马萨诸塞州波士顿。

试图在无人协助或通过辅助生殖技术(ARTs)怀孕的妇女中体重过重与更差的生殖结果有关，包括无排卵、月经不调、不孕、流产和死产的风险增加(1)。虽然超重或肥胖女性经常被鼓励减肥作为提高生育能力的手段，但大多数证据来自将超重或肥胖女性与正常体重女性进行比较的研究，而不是直接评估减肥效果的研究。事实上，2项大型随机对照试验发现，与及时的不孕症治疗相比，在不孕症治疗前进行减肥干预后，实现临床妊娠或活产的妇女比例没有差异。因此，尽管短期减肥似乎对不孕症治疗的成功没有好处，但目前尚不清楚长期减肥或预防体重增加是否有利。

一些研究评估了长期体重变化与试图在没有医疗帮助的情况下怀孕的女性之间的关联。虽然体重减轻在这些研究中很少见，并不总是与生育能力的提高有关，但大多数研究发现，青春期后期和成年期之间的体重增加与更长的怀孕时间和更高的妊娠损失可能性有关。迄今为止，还没有关于长期体重变化如何影响不孕症治疗结果的调查。由于ART的性质，其中大部分生殖是外化的，这些女性群体可以提供对长期体重变化与生殖成功之间观察到的任何关联的生物学机制的见解。此外，它可能有助于进一步解决当前BMI(以kg / m为单位)的有害影响是否得到充分记录的 ART 结局是由于近期体重状态或体重轨迹的终生模式。鉴于成年期体重过重通常是由于成年期体重缓慢稳定增加(而不是短期增加)引起的，研究体重变化的终生轨迹可能是更相关的暴露。

一、方法

1.研究人群：环境与生殖健康(EARTH)研究是一项正在进行的前瞻性队列，始于2004年在马萨诸塞州总医院(MGH)生育中心寻求不孕症治疗的夫妇，以确定生育的环境和营养决定因素(10)。所有入组时年龄在18-46岁之间的女性都符合条件，研究人员联系的符合条件的女性中有60%参加了这项研究。对女性进行每个不孕症治疗周期的随访，直到她们活产或停止在MGH治疗。各种体型的女性都有资格参加EARTH研究;然而，由于MGH生育中心的限制，女性只有在目前的BMI为≤40后才能开始ART周期。

在本分析中，我们纳入了截至1年2018月至少完成493个ART周期的女性(n = 879名符合条件的女性，7个周期)。从那里，我们排除了16名女性(18个ART周期)，在486岁时体重和身高未知。我们的最终样本包括863名女性及其所有符合条件的ART周期(n = 439)。为了评估控制卵巢刺激的结果，我们通过排除供卵周期(n = 651个周期)、冻融周期(n = 33)、取卵前失败的新鲜自体周期(n = 138)以及在MGH生育中心外进行取卵的周期(n = 39)进一步细化研究人群至2名女性和<>个新鲜自体ART周期。 = <>)。该研究得到了哈佛大学陈曾熙公共卫生学院和MGH人类学科委员会的批准。

2.临床管理和结果评估：对于新鲜的自体ART周期，参与者接受了1种治疗方案中的3种：1)黄体期促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，2)卵泡期GnRH激动剂/耀斑，或3)GnRH拮抗剂。对于冷冻解冻或供卵接受者周期，患者按照临床指征接受了子宫内膜准备方案。在卵巢刺激期间，监测患者的血清雌二醇(Elecsys雌二醇化学发光测定;罗氏诊断)、卵泡大小和子宫内膜厚度。在预定取卵前约36小时施用人绒毛膜促性腺激素(hCG)以诱导卵母细胞成熟。取卵后，根据临床指征使用常规授精或卵胞浆内单精子注射使卵母细胞受精。授精后17-20小时确定受精为具有2个原核的卵母细胞数量。在EARTH患者的随访期间，关于胚胎质量的时间和分级的程序有所不同，因此不包括在分析结果中。在接受胚胎移植的女性中评估临床结局。成功植入被定义为血浆β-hCG浓度升高>6 IU/L(β-hCG化学发光测定;罗氏诊断)。临床妊娠被定义为通过超声确认宫内妊娠的 β-hCG 升高。活产被定义为新生儿在妊娠24周或之后出生。

3.人体测量学：目前的身高和体重由训练有素的研究护士在研究开始时测量。女性被要求通过自我管理的问卷回忆18岁的体重。在另一组25-42岁的女性中进行的一项验证研究中，18岁时自我报告的体重与医疗记录中记录的体重高度相关(r = 0.87)(11)。18 年时的 BMI 计算为 18 年 (kg) 时的体重除以当前身高的平方 (m2)，并根据我们队列中 5 年 BMI 的分布和世界卫生组织指南分为 18 类：<18.5、18.5-19.9、20-22.5、22.6-24.9 和 ≥25 (12)。自18年以来的体重变化计算为研究开始时的体重与18岁的体重之间的差异，并根据其在我们研究人群中的分布进行分类：体重减轻(<0公斤)，体重稳定(0-5公斤以内)，增加5-9.9公斤，增加10-14.9公斤，增加≥15公斤。

4.统计分析：总结并比较了参与者的特征，并在18岁时跨类别的成人体重变化和BMI进行了比较。Kruskal-Wallis检验用于比较18 y时BMI类别的连续测量差异，而χ2检验和费舍尔精确检验(当 1 个或多个细胞计数为 ≤5 时)用于分类变量。使用多变量广义线性混合模型来评估18岁时BMI类别与成人体重变化和ART结局之间的关联，并使用随机截距来解释人内结局和不平衡设计中的相关性(例如，每个女性不同的周期数)(13)。雌二醇峰和子宫内膜厚度指定正态分布和恒等链接函数，卵母细胞计数指定泊松分布和对数链接函数，受精和临床结局指定二项分布和对数链接函数。线性趋势的测试使用每类BMI在18年或自18年以来的体重变化的中值作为连续变量进行。对于具体的点比较，参考组始终是20岁时BMI在22至4.18之间的女性和体重增加0至5公斤(体重稳定)的女性。结果以总体边际均值表示，对于连续协变量，协变量的平均值水平进行调整，分类协变量的相对频率加权(14)。我们还使用受限三次样条来检验体重变化与18岁时BMI和活产概率之间的非线性关联。这些模型使用似然比检验将具有线性项的模型与具有线性和三次样条项的模型进行比较 (15)。

通过使用有向无环图，使用我们研究人群的先验知识和描述性统计数据来评估混淆(补充图1)。最终多变量模型中保留的变量是年龄(岁)，吸烟状况(曾经吸烟与从不吸烟)，种族(白人与其他人相比)，教育程度(大学或与研究生院相比)和基线身高(厘米)。自18年以来，感兴趣的暴露是体重变化的模型也针对18年(连续)的BMI进行了调整。不孕症诊断、不孕症治疗史、胎次和妊娠被认为是18岁时BMI或成人体重变化与ART结局之间偶然途径的潜在中间因素，因此未包含在任何模型中。

我们正式测试了体重变化的关联是否根据18岁时的体重状态而不同(二分法为22.5 kg/m)2，我们队列中的第 75 个百分位数)在最终调整模型中使用跨乘积项。我们还进行了几项敏感性分析，将我们的研究人群限制在胚胎移植周期、新鲜自体周期和从不吸烟者身上，以评估我们结果的稳健性。所有分析均使用 SAS(版本 9.4;SAS 研究所)。

二、结果

研究人群包括486名女性，她们经历了1次(53%)、2次(25%)、3次(15%)或≥4次(7%)ART周期。这些女性的平均(SD)年龄为35.4(4.0)岁，BMI为24.3(4.5)，18岁时的BMI为20.9(2.8)。平均而言，女性在平均9.2(9.9)年的时间内增加了17.4(4.0)公斤。在486名女性中，58名(12%)体重减轻，129名(27%)保持稳定体重(0-5公斤)，117名(24%)体重增加5-9.9公斤，75名(15%)体重增加10-14.9公斤，107名(22%)自15岁以来体重增加≥18公斤。只有8%的女性在18岁时超重或肥胖(BMI≥25);然而，到ART时，这一比例增加到33%。在863个启动的ART周期中，692个(80%)是新鲜周期，138个(16%)是自体冷冻解冻周期，33个(4%)是供卵接受周期(图1)。共有762个(88%)的启动周期至少有1个胚胎移植，其中471个(55%)导致植入，411个(48%)在临床妊娠中，332个(38%)在活产。

自18年以来，研究人群的人口统计学特征在体重变化的各个类别中相似，除了当前的年龄，身高，当前的BMI和教育程度。平均而言，与体重稳定的女性相比，自18岁以来体重增加的女性往往年龄更大，更高，目前的BMI更高，受教育程度较低。与体重稳定的女性相比，自 18 岁以来体重减轻的女性在青春期往往更重。在18岁时，BMI类别之间也存在类似的差异。研究开始时的BMI与18岁时的BMI之间的Spearman相关性为中等(ρ = 0.53)。

18岁时BMI较高的女性，特别是BMI为22.5-24.9和≥25的女性，血清雌二醇峰值浓度明显低于20岁时BMI为22-4.18的女性(P趋势= 0.02)。18 年时的 BMI 类别与子宫内膜厚度(P 趋势 = 0.76)、总卵母细胞产量(P 趋势 = 0.85)或成熟卵母细胞产量(P 趋势 = 0.69)无关。18 年时的 BMI 与受精率之间存在轻微的负相关(P 趋势 = 0.05)。较高的成人体重增加与较低的雌二醇峰值浓度(P趋势=0.01)有关，特别是与体重稳定的女性相比，自15年以来体重增加≥18公斤的女性。另一方面，与体重稳定的女性相比，成人体重增加较高的女性的总卵母细胞和成熟卵母细胞略高(P趋势= 0.05和P趋势= 0.04)。当排除多囊卵巢综合征(PCOS)女性时，这种关联减弱了。子宫内膜厚度和受精率与成人体重变化无关(P趋势=0.48和0.92)。

在分类暴露(P趋势= 18.0)和非线性样条模型(非线性P=20.0)中，34岁时的BMI与ART后的活产之间没有关联。自18年以来的体重变化与活产有显著的非线性关联(非线性P=0.03)。自18岁以来体重增加较高(特别是≥15公斤)和体重减轻都与较低的活产几率有关;然而，减肥的置信区间不精确。研究开始时较高的BMI，特别是超重或肥胖，与较低的活产概率有关。为了评估进入研究时的BMI是否可以解释自18年以来体重变化与活产之间的关联，我们进一步调整了我们的模型，在进入时BMI的指标变量为<25或≥25。该模型的结果与调整前的结果非常相似，这表明达到的成人BMI并不能完全解释观察到的体重变化与活产之间的关联。

自18岁以来较高的成人体重增加与ART后活产的可能性较低有关，特别是在青春期较重的女性中。在排除冷冻保存和供卵周期以及在胚胎移植前失败的周期后，体重增加与活产之间的负相关也更强。关于ART结局的中间结局，我们发现在18岁时体重增加和BMI最高类别的女性中雌二醇峰值浓度较低。18岁时的BMI与较低的受精率以及自18年以来的体重增加以及回收的总卵母细胞和成熟卵母细胞略高之间存在临界关联。后一种关联可能部分是由于随着体重增加，PCOS的患病率更高。

以前的几项研究强调了儿童和青少年BMI可能对随后的生育能力产生的潜在长期影响。在美国和澳大利亚儿童的2项独立的纵向研究中，12岁之前的儿童肥胖增加了女性不孕的风险。此外，在美国女性的多项大型纵向研究中，青春期后期体重增加与排卵性不孕症的风险增加有关，终生未产和怀孕问题。Jokela等人还发现青春期BMI与成年期儿童数量之间存在倒J形关系，与成人BMI无关。然而，一些其他研究发现，早期肥胖与怀孕时间，不孕风险或妊娠丢失风险之间没有关系。与我们的一些发现一致，一项动物研究发现，早发性肥胖通过降低激素浓度对成年雌性大鼠的生殖功能产生了负面影响;然而，我们没有观察到他们的研究中观察到的对卵巢参数的任何影响。

有几个原因可以解释为什么在我们的研究中，与其他人相比，我们在研究中观察到青少年体重与ART后的生殖成功之间没有关联。首先，早期发病肥胖(例如，月经初潮前)可能对18岁时的体重对后期生育潜力产生比体重更大的影响，这可能是由于生命过程中的累积影响，或者因为它是一个更敏感的发育窗口。其次，青少年体重可能与年轻成年女性的生育能力和自发受孕(与辅助生殖相反)更紧密地联系在一起。由于我们的队列主要由35岁及以上的女性组成，并且所有女性都在接受ART治疗，因此我们的结果可能无法与其他研究人群直接比较。

我们的研究结果表明，长期体重增加对ART后活产概率的不利影响与其他几项在没有医疗帮助的情况下受孕的女性进行的研究一致。来自丹麦和美国的两组妇女发现，与保持体重稳定的妇女相比，自青春期以来体重增加的妇女，特别是≥15公斤，怀孕时间更长。护士健康研究II的结果还显示，与保持稳定体重的女性相比，自20岁以来体重增加≥18公斤的女性流产风险更高。然而，最近来自北美的女性队列发现，自40岁以来体重增加≥17磅的女性与体重稳定的女性相比，生育能力没有任何显着差异。在研究开始时调整BMI后，体重增加与活产之间的负相关仍然存在，这一事实表明这种关联并不完全由获得的成人BMI介导，这与ART的结果密切相关。我们也没有发现长期体重减轻对活产概率的显着益处，这支持了我们之前的报告，即该队列中女性短期体重减轻没有益处，以及ART前短期体重减轻的随机对照试验的结果，发现没有益处。

鉴于我们依赖于使用18岁时的自我报告体重，我们的2个主要暴露测量可能存在一些错误。然而，先前的研究表明，青春期自我报告和测量的体重之间存在高度相关性，并且年轻时回忆体重的绝对误差不受年龄，当前体重，当前BMI或教育程度的影响。因此，尽管有充分的证据表明，女性总体上倾向于低估自己的体重，这可能导致错误分类，但我们并不认为这在18岁时会因BMI而有所不同。我们也可能低估了18岁时的体重状况与18岁以来的体重变化与临床结果之间的关联，因为只有BMI≤40的女性才被允许在MGH生育中心开始ART周期。根据国家健康和营养检查调查的患病率估计，我们预计这将排除高达8%的20-39岁美国女性。鉴于18岁时的BMI与当前的BMI之间存在正相关关系，这种排除可能导致更多的18岁超重/肥胖青少年被排除在我们的分析之外。还可能担心对可能与寻求ART相关的暴露评估产生的选择偏倚。然而，之前的一项研究发现，18岁的BMI与寻求不孕症评估的可能性之间没有关联，当前BMI与寻求不孕症评估的可能性之间只有微弱的关联。这让我们确信，我们的暴露与选择进入我们的队列没有很强的相关性。由于这是一项观察性研究，因此仍然存在因我们的研究中未测量或测量不佳的因素而导致残留混杂的可能性。例如，我们没有收集有关体重循环或节食史的信息。尽管存在这些局限性，但我们研究的优势包括对各种参与者特征的标准化评估，以及在潜在脆弱亚群中调查临床相关生殖结果的能力。

据我们所知，这是第一项调查青少年BMI或自18年以来体重变化与接受ART的女性中间和临床结果之间关联的研究。虽然我们发现18岁时的BMI与ART结局之间没有关联，但较高的成人体重增加与较低的活产概率相关。这些结果增加了越来越多的研究文献，证明成人体重增加对生育能力的有害影响。未来的研究重点是防止成年期体重增加的努力，以更好地了解这些类型的干预措施是否可能对生育能力产生有益影响。