参考文献：本文引用自“在使用辅助生殖技术受孕的新生儿队列中，使用准确的受孕日期，通过超声或代谢孕龄算法确定胎龄(Validation of gestational age determination from ultrasound or a metabolic gestational age algorithm using exact date of conception in a cohort of newborns conceived using assisted reproduction technologies)”，作者是史蒂文·霍肯博士：加拿大渥太华渥太华医院研究所临床流行病学项目(Hawken 和 Olibris 博士、Ducharme 女士和 Bota、Walker 和 Wilson 博士)。代表作有【FLUID 试验：一项全院范围的开放标签整叉实用比较有效性随机试点试验，比较生理盐水与乳酸林格氏】、【深度 ROC 分析和 AUC 作为平衡平均精度，用于改进分类器选择、审核和解释】、【肥胖和胎儿生长女性有意妊娠期体重减轻：基于人群的回顾性队列研究】。

一、背景

准确估计妊娠期胎龄对于提供最佳护理非常重要。虽然目前的指南通常建议通过妊娠早期超声测量冠臀长度来估计胎龄，但与这种方法相关的误差范围为妊娠 3 至 8 天。在辅助生殖技术导致的怀孕中，可以根据胚胎的年龄和胚胎移植的日期计算估计的预产期，可以说提供了最准确的估计。我们已经开发并广泛验证了统计模型，使用血液样本中的代谢组学标志物结合临床和人口统计数据来估计出生后的胎龄。与孕早期超声相比，这些模型显示出很高的准确性，孕早期超声是估计自然妊娠胎龄的推荐方法。我们假设使用辅助生殖疗法受孕的新生儿移植日期和移植阶段得出的胎龄将提供最准确的参考标准，以评估和比较孕早期超声和基于代谢组学模型的妊娠约会的准确性。

二、目的

本研究旨在验证孕早期超声测年和出生后代谢组学胎龄估计模型，以对比通过辅助生殖技术受孕的新生儿队列中从移植时的胚胎日期和阶段得出的胎龄，包括总体和重要的感兴趣亚组(早产、小于胎龄儿和多胞胎)。

三、研究设计

这是一项回顾性队列研究，针对2015年至2017年间在加拿大安大略省出生的婴儿，并在省出生登记处捕获。自发概念被随机分为模型推导样本(80%)和测试样本(20%)进行模型验证。得出一组由新鲜胚胎移植产生的辅助受孕队列，以评估超声和基于模型的妊娠约会的准确性。采用弹性网络正则化多变量线性回归，建立了产后胎龄估计模型。在独立测试队列中，将来自测年超声和产后代谢组学模型的胎龄估计值与胚胎移植参考胎龄的日期进行比较。通过计算平均绝对误差和均方误差的平方根来量化精度。

提供和规划适当的产科和新生儿护理、产前检查的时间和解释、胎儿生长发育的评估以及及时提供与早产和过期分娩有关的干预措施，都取决于对预产期和胎龄的有效估计。目前的指南建议尽可能使用孕早期超声测量冠臀长度，以获得GA，的最佳估计值，但如果妊娠是通过体外受精受孕的，则应使用胚胎移植日期。然而，妊娠早期超声测年仍然存在误差，据报道，该失误准确到大约 3 至 8 天内。 此外，机构和提供者之间胎儿生物统计学测量的准确性和一致性存在差异，GA 估计值的差异高达 8 至 10 天。 8准确度在很大程度上取决于进行胎儿生物测量的GA。

辅助生殖技术 (ART) 是一系列可用于帮助个人受孕的治疗方法。美国妇产科学院建议，ART导致的怀孕预产期的估计预产期应根据胚胎年龄和胚胎移植日期(DET)计算，并考虑所涉及的月经周期中的排卵前天数(卵母细胞提取+14天)。 这可以说是在分娩时确定GA的最准确方法，并且越来越多地被用作评估超声测年和其他估计GA方法准确性的参考标准。

我们最近开发了统计模型，可以使用出生后不久收集的足跟点刺血样本的代谢组学标志物结合临床和人口统计数据来估计出生后的GA，并使用来自低收入和中等收入国家的数据对这些模型进行外部验证。尽管我们已经能够证明相对于孕早期超声作为参考标准的高精度(±5-7天)，但我们假设在使用ART受孕的新生儿中，从胚胎年龄和DET得出的GA参考标准将具有最高的准确性。我们在这项研究中的目的是在通过ART受孕的新生儿队列中验证孕早期超声GA测定和出生后代谢组GA估计模型，包括总体和重要的感兴趣亚组(早产，GA小[SGA]和多胞胎)。

四、结果

我们的模型推导队列包括202，300个自发受孕，测试队列包括50，735个自发受孕和1924个辅助受孕。在辅助受孕队列中，与胚胎移植参考日期相比，孕早期测年超声与胚胎移植日期总体参考时间相比准确至约±1.5天内(平均绝对误差，0.21 [95%置信区间，0.20-0.23])。与从胚胎移植日期得出的胎龄相比，代谢组学估计模型总体精确到大约±5天(0.79 [0.76–0.81]周)。当使用超声作为验证代谢组学模型的参考时，平均绝对误差总体略高(0.81 [0.78–0.84] 周)。一般来说，超声或代谢组学模型得出的胎龄估计的准确性在足月儿中最高，在早产儿和小于胎龄儿中较低。

五、主要发现

我们研究了妊娠早期测年超声和出生后代谢组学GA估计算法在ART受孕婴儿群体中的准确性。我们假设DET将提供最准确的参考GA，因为以前的研究报告，孕早期约会超声的误差幅度可能为±3至8天或更长时间，具体取决于与冠臀长度测量结合使用的参考图表。当将妊娠早期超声与从移植日期和胚胎阶段得出的GA进行比较时，我们发现超声精确到DET参考GA的约1.5天内(MAE，0.21 [95% CI，0.20-0.23]周)。 早产儿和SGA婴儿妊娠早期超声的准确性降低，其中MAE分别为0.26(0.22-0.31)和0.27(0.17-0.40)周，仍在DET参考GA的±2天内。与从DET得出的参考GA进行比较时，我们发现代谢组学GA估计模型仍然准确到DET参考GA总体约±5天内(MAE，0.79 [0.76–0.81]周)。当超声作为验证代谢组学模型的参考GA时，MAE总体略高(MAE，0.81 [0.78–0.84]周)。一般来说，从超声或代谢组学模型得出的GA估计的准确性在足月儿中最高，在早产儿和SGA新生儿中较低。与使用超声参考GA相比，我们观察到使用DET参考GA时表观代谢组学模型准确性更高的验证指标呈小而一致的趋势，并且在早产儿和SGA婴儿中准确性的提高幅度更大。虽然不如参考测年超声准确，但我们的代谢组学模型在自发队列(模型7为3.2%，超声为7.0%)和ART队列(模型14为9.2%，超声为13.5%，DET参考GA为13.6%)的人口水平上提供了非常好的早产率估计。

六、临床意义

在解释我们的结果时，重要的是要注意超声的测年时间点比代谢组学测年算法中使用的出生后生物样本更接近受孕，这可能有助于观察到的准确性。此外，代谢标志物来源于分娩婴儿的发育阶段，其发育阶段可能比任何特定的GA所暗示的发育成熟或多或少。这可以从同一GA早产儿临床表现的广泛差异中看出。同样重要的是要考虑到，在早产儿中测量的代谢标志物可能受到早产背后的任何病理生理学的影响。

七、研究意义

我们的研究加强了孕早期超声对妊娠测定的准确性，并证明了在没有其他准确妊娠测定方法的情况下代谢组学生物标志物的前景。我们评估了在资源匮乏环境中使用GA模型来估计早产人群水平的情况，发现该模型准确到±6天内。一项健康经济研究估计，实施这种代谢算法的年度增量成本约为 100，000 美元。虽然对于许多资源匮乏的环境来说，这显然是成本过高的，但如果国际供资机构和/或政府优先考虑实施这些技术，以改进对早产负担的估计，那么它可能会变得更容易获得。不断发展的技术和规模经济可以大幅降低增量成本。

八、优势和局限性

尽管我们证明了根据DET参考GA验证我们的模型的潜在优势，但存在可能影响我们研究结果的普遍性的关键局限性。首先，接受抗逆转录病毒治疗的女性在人口水平、年龄、生育史和社会经济地位方面是不同的。23其次，寻求ART治疗的不孕症患者是自我选择的人群。24ART过程本身也存在固有的问题，例如ART实验室技术25，26，27对胎儿生长的影响不明确 (例如，胚胎生长的实验室培养基的影响)以及排卵和受孕之间潜在的滞后时间。24,28,29我们的ART队列也仅限于新鲜胚胎移植引起的活产，因为从解冻的冷冻胚胎移植的数据质量低得令人无法接受。我们还仅限于出生，我们可以确认除了DET估计的GA之外，还可以获得基于超声的GA估计，并且没有关于超声GA测定是否与DET GA测定无效的信息。我们还观察到ART测试队列中的早产妊娠，SGA和多胎妊娠患病率远高于自然受孕队列。因此，在 ART 测试队列中计算的模型性能指标可能无法代表总体队列中的预期模型性能。然而，我们已经证明了我们的方法在比较不同模型和不同参考标准的相对性能方面的效用。这有可能允许将竞争候选模型与可用的最准确的参考标准GA进行比较验证。

九、结论

我们的研究结果支持超声作为胎龄测定工具的准确性。它们还支持代谢胎龄测定算法在由于缺乏基础设施或专业培训而无法获得超声或其他准确估计胎龄方法的环境中的潜在效用(例如，低收入国家)。然而，基于代谢组学模型的测年准确性普遍低于超声。