参考文献：本文引用自“辅助生殖技术结果：为什么活产率如此之低(Assisted reproductive technology results: Why are live-birth percentages so low?)”，作者是胡安·塔林，西班牙瓦伦西亚布尔哈索生物科学学院功能生物学和体质人类学系;米格尔·加西亚-佩雷斯，研究单位-INCLIVA，巴伦西亚克利尼科德瓦伦西亚医院，布尔贾索，瓦伦西亚，西班牙;瓦伦西亚大学生物科学学院遗传学系。

本生物论文旨在分析父母年龄，不孕症的原因，胚胎染色体异常，辅助生殖技术(ART)治疗以及环境和职业暴露于异生素对ART结果的影响，特别是对每次转移的活产百分比的影响。特别注意分析这些因素对配子和胚胎的线粒体、遗传和表观遗传性状的影响，以确定导致 ART 周期中年复一年报告的活产百分比相对较低的分子/细胞机制。参加生育诊所的女性年龄分布偏向三十多岁及以后，以及在植入前胚胎中发现的镶嵌的高发生率是这种情况的两个最大参与者。父母生殖衰老和一些不孕症的原因与配子的线粒体、遗传和表观遗传改变有关。

ART治疗，如卵巢刺激、配子/胚胎冷冻保存、卵母细胞体外成熟、卵胞浆内单精子注射、体外培养系统和胚胎活检也可能诱导配子和/或植入前胚胎的表观遗传变化。最后，接触许多环境化学物质与精子遗传和表观遗传缺陷有关。虽然整倍体囊胚的选择性转移可能会改善植入和怀孕百分比，特别是在生殖老年妇女中，但它不能保证胚胎中完全没有线粒体和/或表观遗传缺陷。ART后代中诱导和/或遗传DNA表观遗传紊乱的存在不太可能被预防，即使通过使用核基因组转移技术替换卵母细胞的整个细胞质。

我们应该考虑到，与新鲜卵母细胞捐赠周期中的接受女性相比，进入新鲜自体计划的女性暴露于外源性卵巢刺激治疗。这些激素方案导致子宫内膜成熟紊乱(Zapantis等人，2013年)和参与正常子宫内膜容受性的基因的转录激活(Haouzi等人，2009年)，这些事件可能导致每个移植胚胎的着床百分比降低(35.6% [25，983/72，986] vs. 45.9% [8，518/18，557])和每次移植的活产百分比(46.0% [16，787/36，493] vs. 54.8% [5，352/9，767]) 与新鲜卵母细胞捐赠周期相比，经历新鲜自体周期的年龄(CDC ART生育诊所成功率报告，)。

然而，对于解冻的自体和卵母细胞捐赠周期，情况并非如此，其中经历解冻自体周期的35岁以下女性表现出与每个移植胚胎相似的植入百分比(35.30% [8，83/51，27] vs 115.27% [7，3/759，13])和每次移植的活产百分比(572.29% [1，4/153，14] vs. 271.27% [2，1/943，7])与在解冻的卵母细胞捐赠周期中观察到的胚胎相似(CDC ART生育诊所成功率报告， )。如果我们考虑到供体和自体女性使用相同的卵巢刺激方案进行超级排卵，并且接受者卵母细胞捐赠和自体女性暴露于子宫内膜制备的类似激素治疗，这一事实并不奇怪。

近年来每次转移的活产率略有增加。尽管有这种改善，但成功数字仍然远远不能令人满意。近几十年来，许多研究人员和机构为改善卵巢刺激方案付出了巨大的努力并投入了大量的财政资源;配子检索和制备方法;施肥技术;配子/胚胎培养系统和冷冻保存;质量标准和要移植的胚胎的最佳数量;胚胎移植的技术和时间表;黄体期支持;预防卵巢过度刺激综合征;为进入解冻自体和卵母细胞捐赠计划的女性进行子宫内膜准备;和其他因素(有关Cochrane系统综述，请参阅Farquhar等人，2013)。这些巨大的努力使得抗逆转录病毒疗法不太可能是导致年复一年报告的活产率相对较低的唯一因素。

一、父母年龄对活产率的影响

女性的生殖衰老与内分泌改变和生殖道病变发生率增加有关(综述见Qiao等人，2013)。然而，女性生殖衰老对ART周期活产百分比的负面影响似乎主要是由卵巢衰老以及随之而来的卵巢卵泡计数减少和卵母细胞质量下降引起的，而不是子宫内膜接受性和维持妊娠潜力的降低。事实上，卵母细胞捐赠周期中的活产百分比仅与产生卵母细胞的女性的年龄有关，至少当接受卵母细胞的女性未满 45 岁时(Yeh et al.，2014)。

值得注意的是，来自生殖老年妇女的卵母细胞表现出线粒体DNA(mtDNA)点突变的积累，更高水平的mtDNA缺失和线粒体功能降低，从而导致三磷酸腺苷(ATP)水平降低。此外，来自育龄和年轻女性的卵母细胞在存储的基因转录本水平上表现出显着差异，这些基因转录本对于第二减数分裂纺锤体的建立和组织以及受精卵母细胞的发育很重要，包括参与细胞周期调节，染色体比对，姐妹染色单体分离，细胞骨架结构，能量途径的基因， 转录控制、氧化应激和泛素化。

此外，据报道，在人卵母细胞成熟的最后阶段，通过组蛋白去乙酰化对人卵母细胞染色质重塑的表观遗传调控缺陷与高龄女性有关，并且独立地与染色体错位错误有关。这一发现意味着组蛋白去乙酰化的错误调节可能是年龄相关非整倍性的重要因素。综上所述，这些线粒体和表观遗传变化都可能导致报告的年龄依赖性非整倍性增加、植入前胚胎发育潜力下降和流产风险。

相反，最近的一项系统评价发现没有足够的证据证明父亲衰老对ART结局的不利影响，包括受精，植入，怀孕，流产和活产的百分比。然而，文献表明，高龄父亲与精液量减少、囊胚形成发生率和可冷冻保存的胚胎数量有关，并且与自然流产和产科并发症(如先兆子痫)的风险增加以及胎盘重量和胎盘与出生体重比较高有关。此外，人类和啮齿动物的研究表明，男性衰老与精子结构染色体异常、DNA 片段化、自发突变和端粒延长的发生率增加有关，以及与精子发生受损和/或男性因素不育相关的基因表达减少，全球精子 DNA 甲基化增加， 以及核糖体DNA的高甲基化。

二、不孕症病因对活产率的影响

不孕症的病因也可能导致ART周期中发现的活产百分比相对较低。例如，仅考虑表1中样本量为≥500胚胎移植的组，特别关注来自35岁以下女性的数据，以防止与小样本量相关的随机结果，并控制女性生殖衰老的负面影响。根据这些标准，每次移植的活产百分比从“卵巢储备减少”女性的36.5%到新鲜自体周期中“排卵功能障碍”女性的50.1%不等;在解冻的自体周期中，具有“多种女性因素”的女性从35.3%到“排卵功能障碍”女性的42.1%;在新鲜卵母细胞捐赠周期中，具有“多种女性因素”的女性从52.4%到“未知因素”的59.9%;在解冻的卵母细胞捐赠周期中，从具有“多种女性因素”的女性中的32.6%到“其他因素”的37.6%。因此，这些数据表明，不孕症的某些原因，如“卵巢储备减少”和“多种女性因素”(活产百分比最低的原因)，可能比其他原因更有助于在ART周期中观察到的低成功百分比，特别是在新鲜自体周期中。

但请注意，不孕症病因对ART结局的负面影响小于女性生殖衰老引起的负面影响。事实上，“卵巢储备减少”和“多种女性因素”分别仅占CDC在30年登记的周期总数中的45%[577，151/923，11]和16%[712，151/923，2011]。此外，每次转移的活产百分比显示，不同年龄组妇女之间的差异比不孕原因之间的差异更大。特别是，2011年每次移植的活产百分比在新鲜自体周期中从46岁以下女性的0.35%到2岁以上女性的1.44%以及解冻自体周期的39.0%至14.8%不等。

据报道，15-30%的不育男性和∼10%的不孕妇女可能显示遗传异常，包括染色体畸变、单基因或多基因突变以及多态性。

在分析男性和女性不育病因时，也应考虑表观遗传学。事实上，精子中印记和非印记基因的甲基化错误(高甲基化或去甲基化)与寡精子症、非麻醉精子症和/或畸形精子症以及ART后的自发流产有关。鱼精蛋白水平低，导致精子发生过程中组蛋白保留异常升高，鱼精蛋白 P1/P2 比率改变(升高或减少)与男性不育、精子受精能力下降、胚胎质量降低和试管婴儿结局不良有关。此外，精子中鱼精蛋白mRNA水平高或低与男性不育和弱精子症有关。有趣的是，使用微阵列技术获得的mRNA谱在ICSI后导致怀孕的精子和未怀孕的精子之间以及来自有生育能力的男性和来自不育男性的精子之间显着不同。

同样，有人提出，分中心染色体的组成型异染色质和中期核仁组织者的多态性变异是与男性和女性不育相关的表观遗传改变形式。此外，IVF/ICSI儿童中某些印记疾病的发病率增加，例如贝克威斯-维德曼综合征和西尔弗-罗素综合征，分别与H19基因的高甲基化和低甲基化有关，这可能是不育父母携带的遗传/表观遗传背景的结果。

线粒体功能障碍也可能导致男性和女性不育。例如，与正常精子男性的精子相比，来自弱精子男性的精子具有紊乱的线粒体、较短的中肢和更少的线粒体回。此外，精子线粒体超微结构的缺陷、几种精子线粒体蛋白的表达以及精子线粒体酶的活性与人类精子质量相关，尤其是活力。在基因水平上，已经表明mtDNA中的点突变或大规模缺失对精子活力和形态有负面影响，因此可能降低精子的受精能力并导致男性不育。

卵母细胞中线粒体呼吸和电子传递的减少也可能导致女性不育，并可能导致发育迟缓和植入前胚胎停滞。此外，有证据表明卵巢早衰与参与mtDNA拷贝数调节的DNA聚合酶γ催化亚基突变与ATP合酶基因病变之间存在相关性。

三、胚胎染色体异常对活产率的影响

尽管节段性缺失、重复和扩增的发生率不容忽视，许多研究表明，试管婴儿胚胎表现出高水平的数字染色体异常，尤其是有丝分裂嵌合体。这些嵌合体出现在受精后的前几个细胞分裂中，在第3天结束时的全球胚胎基因组激活之前。事实上，一项系统评价和荟萃分析表明，二倍体-非整倍体嵌合体(具有一个或多个二倍体细胞的镶嵌胚胎)是 IVF/ICSI 胚胎最常见的染色体构成，发病率为 59%，其次是 15% 的非整倍体镶嵌(没有二倍体细胞存在的马赛克胚胎)，5% 的胚胎表现出其他异常，例如完全单倍体， 多倍体、非整倍体和复杂异常(测试的多个染色体对的所有细胞都包含相同的异常)。只有22%的IVF / ICSI胚胎是二倍体。

请注意，van Echten-Arends等人的系统评价侧重于815个备用胚胎，其中≥3个细胞来自常规IVF / ICSI或植入前遗传学诊断(PGD)周期。本系统综述中纳入的36项研究通过荧光原位杂交(1%的研究)，比较基因组杂交，聚合酶链反应，引发原位标记或微阵列分析了每个胚胎>88个细胞。重要的是，虽然起源(来自常规IVF / ICSI或PGD的备用胚胎)和发育史(发育或停滞的胚胎)与胚胎的染色体构成没有显着相关性，但囊胚表现出较低的二倍体发生率和更高的二倍体 - 非整倍体镶嵌症发生率高于切割阶段胚胎。

然而，二倍体-非整倍体镶嵌囊胚确实具有更高的二倍体细胞百分比，并且与卵裂期胚胎相比，非整倍体镶嵌囊胚的发生率较低。因此，这些数据可能至少部分解释了囊胚期移植(38.9%)与卵裂期移植(31.2%)相比，每对夫妇的着床潜力和活产率更高。

在这种情况下，我们应该强调数字染色体异常在植入前和植入后发育中的重要作用。例如，在卵裂期胚胎中观察到的镶嵌类型比在自然流产中发现的镶嵌体类型更多样化，这表明某些嵌合体或细胞系与后期发育阶段不相容(Munné等人，2002)。事实上，在植入前胚胎发育过程中，对某些类型的染色体异常胚胎有很强的选择，包括单体(X和21的单体除外)，单倍体和非整倍体，以及广泛的镶嵌(具有>38%异常细胞的胚胎)(Sandalinas等人，2001).此后，绝大多数通过这种植入前过滤器的马赛克胚胎可能在植入后不久丢失，在女性意识到自己怀孕之前。

有趣的是，在IVF / ICSI治疗后376例妊娠早期自然流产的大型系列中，发现非整倍性是主要的异常，发生率为41.8%。相比之下，胚胎嵌合体的发生率仅为4%。此外，对妊娠早期绒毛膜绒毛样本的分析显示，嵌合体的百分比仅为 ∼2%，其中 12% 的病例代表真实或全身嵌合体;在剩下的88%中，嵌合体仅限于胚胎外组织，胎儿是正常的。

然而，我们应该记住，胚胎镶嵌仅与母亲年龄部分相关。事实上，尽管在卵裂期胚胎中，整倍体的发生率随着母体年龄的增加而降低，非整倍体的频率增加，但胚胎镶嵌作为一个整体不受女性年龄的影响。唯一的例外是有丝分裂非整倍体嵌合体(携带二倍体细胞和非整倍体细胞的胚胎由合子后错误导致，仅占所有镶嵌类型的24.8%)，分别从17-4岁时的32.184%[30/34]增加到25-6岁和52-203岁的31.9和35.39%， 因此，一些研究发现年轻不孕妇女胚胎中的嵌合体比例很高，类似于发表的关于老年妇女的研究。因此，植入前ART胚胎中高百分比镶嵌的主要原因必须存在于母亲年龄以外的因素(例如，遗传，环境和/或医源性因素)。

混沌镶嵌(胚胎显示高度异常的染色体补体，异常影响至少三对染色体，因细胞而异)的发生率在夫妇之间差异很大，有些显示出高百分比，而另一些则显示完全没有这种异常.此外，人类胚胎表现出不同的非整倍性和嵌合体的发生率，这取决于它们所接触的培养系统和/或用于诱导超排卵的卵巢刺激方案。

虽然没有研究比较不同氧浓度下人类植入前胚胎的遗传质量，但据报道，在大气条件下培养的人类胚胎干细胞在大气条件下培养。2条件与 2–5% O2表现出早熟的X染色体失活，转录组改变和自发性染色体畸变，包括间隙，断裂和交换(两条染色体之间的薄染色质链接)。 因此，与在较高大气氧浓度下培养的胚胎相比，在低氧浓度下体外培养到囊胚阶段的人类胚胎产生更高的活产百分比也就不足为奇了。

四、ART相关的表观遗传学对活产率的影响

最近的许多评论考虑了ART对印记障碍发病率的潜在影响，印记控制区域的甲基化水平以及由此产生的儿童的健康。然而，人们对ART相关的表观遗传学对活产率的潜在影响知之甚少。

IVF / ICSI治疗期间应用的体外操作与全基因组表观遗传重编程发生的发育阶段相吻合。因此，这些操作可能在雄性和雌性胚胎中引起表观遗传紊乱，对植入前和植入后的胚胎发育造成严重后果，从而对活产百分比造成严重后果。事实上，一些研究发现，即使是对胚胎移植本身的看似无害的操作也会导致E9.5小鼠胎儿卵黄囊和胎盘中几个印记基因的错误表达。更糟糕的是，当小鼠胚胎在移植前从双细胞体外培养到囊胚阶段时，这种影响更严重并延伸到胚胎组织。

1.卵巢刺激

事实上，许多印记基因在减数分裂和排卵恢复之前的卵母细胞生长阶段获得其表观遗传标记表明超排卵可能会改变表观遗传标记，对活产百分比产生深远的影响。超排卵治疗可能会迫使卵母细胞发育过快，或者可能挽救原本选择用于闭锁的卵母细胞。由此产生的对卵母细胞质量的负面影响不仅可能扰乱卵母细胞生长过程中甲基化印记的获得，而且还可能扰乱植入前发育过程中这些甲基化印记的维持。

有趣的是，已经在小鼠中证明，超排卵剂量依赖性地干扰母体(H19)和父系表达基因的印记甲基化。此外，外源性激素的施用可能会改变子宫的环境，影响子宫内膜成熟和参与正常子宫内膜容受性的基因的转录激活，从而有助于基因组印记的紊乱维持，特别是在胎盘中，正如小鼠所建议的那样。

最近的文献综述表明，卵巢刺激可能对印记维持所需的母体因素产生比对印记获得更大的不利影响。尽管如此，我们应该注意到，所审查的研究是在IVF / ICSI的常规刺激周期中对低质量卵母细胞进行的，这些卵母细胞在标准人绒毛膜促性腺激素(hCG)刺激后对成熟没有反应，因此可能产生扭曲的结论。

2.配子冷冻保存

卵母细胞和精子冷冻保存是其他ART治疗，可能会在植入前发育期间甚至受精前干扰基因组印记的维持。如上所述，卵母细胞在减数分裂和排卵恢复之前的卵母细胞生长阶段建立其印记标记。同样，生发囊卵母细胞转录活性的全局沉默发生在减数分裂恢复之前。此时，完全生长的生发囊卵母细胞储存了大量的mRNA，这些mRNA携带编码信息，用于减数分裂成熟，中期II(MII)停滞，受精和早期植入前发育(直到胚胎基因组激活)期间的蛋白质合成，包括卵母细胞特异性形式的DNA(胞嘧啶-5-)-甲基转移酶1(DNMT1o)，其负责在早期发育过程中维持印记甲基化标记， 因此，卵母细胞中存储信息的这种来源可以被认为是卵母细胞成熟，受精和早期植入前发育的表观遗传控制机制。

相反，精子中的印记逐渐重新建立，从胎儿前精子开始，并在出生后持续到减数分裂的发作。在男性中，甲基化印记已经在精子A中建立，并通过mRNA表达和DNMT的合成在随后的生精阶段维持，直至细长的精子/精子。事实上，由鱼精蛋白包装的成熟精子核并不像以前认为的那样具有转录惰性。精子基因组的某些区域仍然由组蛋白而不是鱼精蛋白包装，使精子基因组中这些不太浓缩的部分在受精前阶段可被转录。此外，该精子核苷司酮部分富含转录活性重复元件(反转录座子)，这些元件能够将精子基因组的区域保持在转录功能状态。精子也具有翻译活性，使用翻译核和线粒体转录本的线粒体核糖体。

3.精子冷冻保存

据我们所知，完全没有随机对照试验比较使用新鲜、慢冷冻和玻璃化精子的卵母细胞捐赠和/或自体周期中的活产百分比。尽管如此，已经表明，通过缓慢冷却冷冻保存人类精子会导致DNA片段化，尽管它不会影响几种母系和父系印记基因，重复元件以及精子发生特异性基因或与男性不育相关的基因的精子甲基化模式。相反，在将精子样本放入液氮之前将精子样本暴露于氮蒸气的临床程序之后，玻璃化和精子冷冻保存都会导致 DNA 损伤(例如，氧化碱基、非碱性位点或胸苷二聚体)和 mRNA 水平降低来自被认为是质量和妊娠成功的男性标志物或与Prader-Willi和Angelman综合征相关的基因。

4.体外培养系统

最近对随机对照试验的系统评价未能确定提供最佳临床结果的培养基，包括活产百分比。另一方面，分析的大多数研究检测到培养基之间的临床妊娠百分比差异超过5%，强调了培养基与IVF / ICSI成功百分比的临床相关性。值得注意的是，在植入前阶段在次优培养基中培养的人类囊胚显示出全局基因表达的干扰模式。然而，请注意，印记是在1980年代中期在体外培养基(例如M16)中培养的单亲小鼠胚胎中发现的，随后被描述为“次优”，但在该领域的早期仍然用于生产许多健康小鼠。因此，重要的是要记住，胚胎培养可能不会均匀地干扰所有胚胎中全局基因表达的模式。

5.胚胎冷冻保存

据报道，与新鲜胚胎移植相比，冷冻解冻胚胎移植导致临床和持续妊娠的百分比显着更高，并且胎儿和围产期发病率降低，与多胎妊娠无关，这可能是由于冷冻 - 解冻周期中胚胎 - 子宫内膜同步性改善。然而，在卵母细胞捐献周期中比较冷冻解冻(35.7%)和新鲜胚胎移植(54.8% )时，揭示了胚胎冷冻保存对每次移植的活产百分比的强烈负面影响。然而，我们应该注意到，CDC的数据没有具体说明所应用的冷冻保存方法或胚胎冷冻和移植的发育阶段。

如果我们认为囊胚阶段和玻璃化方法可能分别比卵裂阶段和慢冷冻方法提供更好的每次移植的妊娠百分比，这一点尤其重要。不幸的是，缺乏有效的、设计良好的随机试验来比较控制这些因素后卵母细胞捐献周期中的活产百分比。然而，最近一项使用兔子模型的研究表明，与对照非冷冻胚胎相比，缓慢冷冻第 3 天桑葚然后腹腔镜转移到受体确实导致植入和出生百分比显着降低。

人类数据表明，胚胎冷冻保存会改变DNA甲基化和基因表达。特别是，与胚胎阶段匹配的新鲜胚胎相比，受精卵的缓慢冷冻与植入前发育过程中发育重要基因表达的显着变化有关。同样，人类第2天胚胎(但不是第3天胚胎)的缓慢冷冻诱导结节性硬化症基因TSC2的mRNA水平相对 降低 - 尽管TSC2转录本的水平在培养第2天胚胎后恢复一天。

6.胚胎活检

1997 年至 2008 年在欧洲进行的 PGD/植入前遗传筛查 (PGS) 周期的数据表明，植入、临床妊娠、流产和活产百分比与没有 PGD/PGS 的 ICSI 后获得的怀孕百分比相似。最近的前瞻性随机研究甚至报告说，与仅通过标准形态评估选择的囊胚相比，活检整倍体囊的选择性转移可能会改善临床植入(胚胎形成妊娠囊的概率)、持续植入率(胚胎分娩的概率)、临床妊娠和活产百分比。但是，由于PGD / PGS周期中“健康”胚胎的选择性转移存在固有且明显的偏见，因此无法从这些研究中得出关于胚胎活检程序安全性的可靠结论。

相反，旨在确定胚胎活检本身对人类胚胎/胎儿发育影响的研究表明，活检程序以及胚胎发育过程中的任何其他物理或化学干扰，无论多么轻微，都可能对后代产生负面的短期和/或长期影响。例如，在人类中，与对照非活检胚胎相比，第一和第二极体的激光活检在第 2 天和第 3 天与停滞、迟缓和形态缺陷胚胎的百分比更高有关。

与非活检胚胎或去除单个卵裂球相比，在八细胞阶段去除两个卵裂球会导致囊胚百分比降低，每次移植的阳性hCG和每次移植的活产率较低。此外，对在六到八细胞阶段切除一个卵裂球的人类胚胎的延时分析表明，尽管胚胎活检不影响胚胎的切割率，但它延长了进行活检的细胞阶段。

因此，胚胎发育迟缓，但在非活检对照胚胎从透明带孵化的同时开始从透明带中逸出，同时具有显着较小的尺寸(注意活检程序破坏透明带;因此胚胎可能不需要执行与非活检胚胎相同的生理过程来逃脱)。胚胎发育阶段和带状逃逸之间的这种异步性可能有助于在第 3 天对一个卵裂球进行活检后在人类胚胎中观察到的临床和持续植入减少。

这些结果可能与在活检过程之前/期间去除一部分胚胎质量和/或暴露于不同溶液和操作引起的表观遗传改变有关，如小鼠模型所报告的那样。

五、临床意义

一项美国多中心研究最近报告说，通过阵列比较基因组杂交接受 PGS 的女性选择性转移整倍体囊胚导致每次移植的植入、妊娠丢失和持续妊娠的百分比相似，无论母亲年龄(42 岁以下)和活检当天(第 3 天或第 5/6 天)如何。作者得出结论，“随着女性年龄的增长，试管婴儿治疗成功率的急剧下降主要是由非整倍性引起的。然而，应谨慎考虑这一说法。

事实上，如果将第3天和第5/6天的活检组合在一起，≥38岁的女性与≤37岁的女性的植入百分比明显较低(40.0% vs 47.5%;≤ 0.05;基于双尾费舍尔精确检验的统计功效 = 0.66;Faul等人，2007)和每次转移的持续妊娠(46.3% vs 56.7% ;P ≤ 0.01;统计功效 = 0.75)。换句话说，而整倍体囊胚的选择性转移可能会改善植入和怀孕百分比——特别是在生殖老年妇女中，从而提高活产率 - 它不能完全消除负面影响完全消除母亲衰老对植入和进一步胚胎/胎儿发育的负面影响。如上所述，来自生殖老年女性的卵母细胞表现出线粒体、遗传和表观遗传改变，可能导致卵母细胞质量/生育能力下降、卵母细胞/胚胎/胎儿非整倍性百分比增加、胚胎代谢改变、植入前胚胎发育降低以及植入、怀孕和活产百分比降低。

此外，胚胎基因表达中的表观遗传紊乱可能不仅与男性和女性不育，父母生殖衰老，ART治疗以及父母暴露于环境和职业异生素有关，而且还与受孕前后的饮食有关。因此，选择用于新鲜或冷冻解冻移植的整倍体囊胚并不能保证完全不存在可能影响植入和植入后胚胎/胎儿发育的线粒体和/或表观遗传缺陷。即使通过使用Paull等人报告的最新方法通过核基因组转移替换卵母细胞的整个细胞质，也不太可能预防ART后代中诱导和/或遗传DNA表观遗传紊乱的存在。