预后人群的特征主要有高龄，年龄大于35岁/37岁;卵巢储备显著降低;前次促排卵治疗周期出现非预期低反应，获卵少或胚胎质量差;伴有其他影响预后的因素：内膜容受性等。下面让我们和艾尼亚健康试管试管之家专家一起来了解一下低预后人群COS扳机的选择的非降调方案扳机方式的选择以及拮抗剂方案具体内容。

一、扳机认识的历史、现状与发展

1965年：C Gemzell提出使用促性腺激素诱导排卵

1990年：Gonen Yale基于GnRHa可以触发FSH、LH内源性释放，提出GnRHa触发卵泡成熟。Use of Gonadotropin- Releasing Hormone Agonist to Trigger Follicular Maturation for in Vitro Fertilization*.

2008年：BS Shapiro等学者提出双扳机。

2011年：双扳机应用于减少OHSS发生。A novel method of luteal supplementation with recombinant luteinizing hormone when a gonadotropin-releasing hormone agonist is used instead of human chorionic gonadotropin for ovulation triggering: a randomized prospective proof of concept study.

2014年：Daniel Griffin,M.D双扳机提高卵母细胞。Dual trigger with gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa) and standard dose human chorionic gonadotropin (hCG)to improve oocyte maturity rates.

二、COS扳机的选择，最佳扳机时机的确定!

助孕成功的关键：确定最佳扳机时间是获得足够数量和良好质量的卵子的关键。卵丘小而紧附卵泡壁，直接影响卵子的回收率，且回收的卵子成熟率低，受精率低，影响累计妊娠率。这个时候扳机时机过早。卵子受内源性LH峰等影响，过早恢复了有丝分裂，所获的卵子已错过受精的最佳时机，以后的受精、卵裂和移植后成功率均受到影响。这个时候扳机时间过晚。而且，低反应人群LH早发出峰卵泡黄素化。

那么什么时候是最佳扳机时机呢?主要根据卵泡也就是成熟卵泡大小、数量;LH水平也就是hCG日血清LH水平;内膜厚度也就是hCG日内膜厚度;E2水平也就是hCG注射日E2水平，每成熟卵泡E2水平，E2值增幅;P水平也就是hCG日P水平;P/E2比例也就是hCG日P/E2比例这六个因素来判断。然而，关于最佳扳机时机，国内外尚无统一标准，各文献报道也不一致。

三、指南与文献——最佳扳机时机

关于最佳扳机时机，国内外尚无统一标准，各文献报道也不一致。详情如下图所示：

四、高龄、卵巢储备下降的患者——提前扳机可能获益

影响因素是主导卵泡径线。这是是临床最为重要的一一个参考指标，几乎绝大部分的临床研究和实际操作均以卵泡径线作为hCG扳机时机的重要乃至唯一指标。扳机时机是在cos方案或非降调方案中，往往采用主导卵泡直径达17 mm或者18 mm作为扳机点。目前的研究结果显示，hCG扳机可能存在一个以“理想”时机为中心的3天跨度时间窗口，在这个窗口时机内扳机均无明显的临床结局差异。

低预后患者扳机时机主要有以下两种情况：

对于43岁以上患者，当主导卵泡径线达1 6mm时提前进行hCG扳机可以获得更好的临床结局，胚胎的质量、数量及临床妊娠率均有显著提高。

对非高龄卵巢储备下降的患者，以主导卵泡径线16 ~ 18mm作为扳机时机可以获得最佳临床妊娠率。

对于高龄、卵巢储备下降的患者，扳机时机可能需要适当提前至主导卵泡径线16 mm时，以避免卵泡颗粒细胞的早发黄素化，从而改善临床结局。由于这些研究的样本量均较小，而且为非前瞻随机对照研究，尚需设计更严谨的大样本研究去证实。

五、卵巢低反应人群——扳机适当提前?

年轻的POI患者也像高龄女性-样卵巢表现明显的过早黄体化。主导卵泡16-1 8mm提前扳机可提高妊娠率2-3倍。提示POI患者的卵巢和卵泡过早衰老。DOR患者主导卵泡16-18mm时建议扳机。

In a second follow-up study, young women with POA/oPOl were found to demonstrate the same gene and protein expression signature of premature luteinization,previously observed in older women over age 43. Early oocyte retrieval at 16- -18 mm lead follicle size, however, not only doubled, but tripled pregnancy rates in comparison to controls. Like in older women, early retrievals with 16 mm hCG trigger significantly reduced molecular evidence of premature luteinization (Wu Y-G, Barad DH, Kushnir VA,Wang Q, Zhang L, Darmon S, Albertini DF & Gleicher N,unpublished observations). In the truest sense of the word,POA/oPOl women, thus, really prematurely age their follicles/ovaries.

六、扳机方案的目标

最佳的扳机方案是在不增加OHSS风险的情况下，诱发超过75%的卵母细胞成熟：提高卵母细胞成熟率及获卵率，降低OHSS发生率及流产率，影响早期黄体期的激素水平，从而提高胚胎植入率和持续妊娠率。目前为止，尚无一种扳机方案被普遍推荐用于不同患者与正常反应及高反应人群的扳机策略不同。低预后患者扳机的关键目标在于获得高质量卵母细胞。通过扳机时间和药物的选择获得高质量的卵母细胞。

七、可用于扳机的药物特性的比较

可用于扳机的药物主要有四种，也就是rLH，hCG，GnRH-a，HCG+GnRH-A。药物特性比较详情如下图所示：

八、低预后患者扳机方式的优化

卵巢储备低或上一周期获成熟卵数少的患者使用Double trigger扳机，可提高受精率，减少胚胎移植取消率，增加临床妊娠率，增加活产率。详情如下图所示：

一项顾性分析纳入127个完整的胚胎移植周期(双扳机n-67, HCG扳机n-6O ) .研究参与者是≤35岁的患者，AMH(1.5-4 ng/ml)采用拮抗剂方案。35岁以上、AMH <1.5或>4 ng/ml的患者被排除在外。GnRH拮抗剂Cetrotide 0.25 mg在刺激的第6天晚上固定给药，或在E2 >300或至少个卵泡214m m时灵活给药。当至少两个前导卵泡直径达到 18 mm时，最终卵母细胞成熟由单一HCG 10,000 IuIM与(HCG 5000 IU IM和Decapeptyl O.1mgSC)双扳机。

1、双扳机提高低反应患者的临床妊娠率和活产率

卵母细胞成熟的双重触发可能提高符合POSEIDON第4组标准的患者的临床妊娠率和ivf周期的活产率。

详情如下图所示：

双触发组和对照组的基线特征相似。

在体外受精结果方面，双触发组的取卵数量、中期II卵母细胞、受精卵母细胞、第3天胚胎和优质第3天胚胎数量显著增加。

在双触发组中也观察到临床妊娠率和活产率有统计学意义的改善。

这项回顾性队列研究调查了符合POSEIDON第4组标准的384个周期。患者使用促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂方案接受IVF治疗。研究组包含194个周期，接受双触发(人绒毛膜促性腺激素[hCgl加GnRH激动剂)用于最终卵母细胞成熟。对照组包括114个周期，其中仅使用hCG进行最终卵母细胞成熟。

2、双扳机组的受精率、临床妊娠率和活产率均显著高于hCG扳机组

研究结果:双扳机组的受精率(73.1% vs.58.6%)、临床妊娠率(33.0% vs. 20.7%)和活产率(26.9% vs. 14.5%)均显著高于hCG扳机组。此外，双扳机组的流产率(17.4% vs.37.0% )和胚胎移植取消率(6.1% vs.15. 4%)均显著降低。

纳入人群: 本次回顾性分析共纳入427个卵巢低反应体外受精周期(新鲜胚胎移植(ET).对照组(n= 130)采用65001U的hC扳机，研究组(n=297)采用0.2mg曲谱瑞林+ 65001U的Hcg进行扳机。

详情如下图所示：

3、双扳机D3优质胚胎率明显高于单扳机

研究结果:在卵巢低反应人群中，双扳机D3优质胚胎率明显高于单板机。但持续妊娠率无统计学意义。详情如下图所示：

研究设计:在本随机对照研究中，根据Bologna标准， 使用促性腺激素释放激素(GnRH洁抗剂方案进行控制卵巢过度刺激(COH)的低反应患者被随机分配到三种不同的最终卵泡成熟扳机模式: Hcg扳机GnRHa扳机Hcg+GnRHa扳机。

4、双扳机组获卵数、M II率、优质胚胎率、可移植胚胎数、生化妊娠率及临床妊娠率均优于单板机组

研究结果：在卵巢低反应人群中，双扳机组获卵数、M II率、优质胚胎率、可移植胚胎数均优于单板机组。双扳机组生化妊娠率及临床妊娠率均高于单板机组。

详情如下图所示：

Meta分析表明双扳机相比单扳机临床妊娠率增加1.62倍，活产率增加2.65倍

与POR中的hCG触发相比，作为最终卵母细胞成熟的双重触发是有利的。

双触发组与hCG触发相比，临床妊娠率增加了1.62倍(0R=1.62 ![1.00, 2.62], p= 0.05)，活产率增加了2.65倍(oR =2.65 [1.66, 4.24]，P< 0.0001).

两组在植入率方面没有显著差异(OR = 1.14 [0.93, 1.391, P =0.21)

一项系统评价共筛选了1390项研究共纳入7项研究，共包含2474个por,由两位作者独立通过纽卡斯尔—渥太华量表或Cochrane随机试验偏倚风险工具(ROB2)的第2版(NOS)进行评估。

九、总结

卵泡发育是一个高度协调的生理过程，"低预后” 患者需结合安全性、有效性，选择个体化的扳机方案。

最佳扳机时机——2~3 个主导卵泡直径达到18 mm;主导卵泡中有1个直径大于18mm或3个大于17mm;高龄、卵巢储备下降的患者可能需要提前至主导卵泡径线16 mm时; hCG日最佳LH水平没有统-意见; E2增幅介于-9%~ 100%，每卵泡E2水平201 ~300 pg/ml之间; P水平没有统一标准，P/E2比值尚存争议;内膜厚度在7~ 14mm。

“低预后”患者人群中，双扳机的的胚胎质量优于单用HCG扳机方案，且有提高累积临床妊娠率的趋势。GnRH-a联合HCG在促进改善子宫内膜容受性和提高临床妊娠率等方面发挥重要的作用。

艾尼亚健康试管试管婴儿平台结论：低预后人群具有不同的卵巢发育特点，低预后人群COS扳机的选择拮抗剂方案/非降调方案助孕治疗需要个体化促排卵，包括预处理，GnRH激动剂联合hCG双扳机方案有益于改善卵巢低预后人群临床结局!